[发明专利]NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途

说明书

本申请涉及NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途。具体而言，涉及鉴定试剂在制备淋巴细胞白血病的诊断试剂中的用途，其中所述的鉴定试剂特异性地确定NOK基因或其表达产物在受试者样本中的存在和/或水平，所述的淋巴细胞白血病是慢性淋巴细胞白血病。本申请还涉及抑制剂在制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中所述抑制剂能够降低NOK基因或其表达产物的活性和/或水平。

技术领域

本申请涉及生物和医学领域。尤其是NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途。

背景技术

B淋巴细胞白血病(B-CLL)是西方人群中最常见的白血病类型，主要由CD5⁺/CD19⁺B淋巴细胞积累和克隆化扩增引起的(1-4)。B-CLL在美国和英国的发病率高于每10万人3.5和6.15例(2)。随着年龄的增加，发病率也在上升。发病的高峰年龄平均在65岁左右(4)。B-CLL的病程进展可以呈现惰性或侵润性两种。大多数患者通常会在确诊后存活数十年，然后死于白血病。相反，这种疾病偶尔也会发展成为侵润性的形式。虽然给予积极的强化治疗，患者也会很快死亡。

B-CLL是一种异质性疾病，不仅在临床表现的严重程度有显著差异，在B细胞受体(BCR)相关的突变状态和信号传导事件上也存在明显的不同(1)。B-CLL可根据免疫球蛋白重链可变区(IGHV)的突变状态，分为突变B-CLL(M-CLL)和未突变B-CLL(U-CLL)(5，6)。M-CLL的存在表明CLL的一些克隆创始细胞能像正常的B淋巴细胞一样，在生发中心或者外部与抗原相遇时IGHV基因可能发生体细胞高频突变(7)。U-CLL被认为是微生物和自身抗原反复刺激后的白血病细胞的克隆化扩增。不管IGHV的突变状态如何，M-CLL和U-CLL细胞的基因表达谱与记忆B细胞的基因表达谱类似(8,9)。在非突变的U-CLL中，B细胞在抗原与表面IgM连接后通常具备信号传导能力(10)，并且多数情况下，他们高表达与致命结果相关的CD38⁺和/或ZAP^-70+分子(11-15)。相反，在突变的M-CLL细胞中，IGHV基因突变可能最终阻断抗原与BCR接合后所引发的BCR介导的信号级联反应(10,16)。这种信号传导阻断可能主要是由于IGHV基因突变而导致抗原识别的无效性或高亲合力。具有很少的CD38⁺及很少的ZAP-70+表达的M-CLL细胞通常是惰性的(17)。尽管对B-CLL的发病原因进行了深入的研究，但是B-CLL细胞的起源仍然不确定。种族差异和遗传病变可能对B细胞慢性白血病(B-CLL)的形成有很大的影响(18-20)。流行病学研究结果指出，由于西方国家中亚洲移民的B-CLL发病率很低，因此，环境因素应该不是B-CLL发生的主导因素(19)。一级对比分析结果表明B-CLL的家族相关性很高，提示一些易感基因可能对早发B-CLL起作用(21,22)。对大样本B-CLL患者进行分子分析后结果揭示CLL患者存在多种的基因组异常，如染色体13q14缺失(约占病例的50％)(23，24)和12号染色体三体(约占案例16-35％)(25-27)。

NOK(也作STYK1)是源于与B-CLL三体相关的人12号染色体编码的新型致癌基因。该基因可诱导细胞转化以及动物的肿瘤发生和转移(28，29)。在申请号201710958353.6的专利申请中，本发明人研究发现：来源于人12号染色体的基因NOK，可诱导NOK转基因小鼠(NOK-tg)自发地产生慢性淋B淋巴细胞白血病(B-CLL)。在外周淋巴器官中常可检测到了CD5⁺CD19⁺B细胞的扩增，且伴随着记忆性B淋巴细胞的扩增。尽管NOK-tg鼠间常存在免疫表型的异质性，但骨髓的检测发现B淋巴细胞早期发育常呈现显著的抑制。骨髓分析结果也表明NOK诱发的B淋巴细胞白血病可能始于B淋巴细胞定向分化前的原始阶段。

发明内容