[发明专利]抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用

说明书

本发明涉及通式(I)的抗ErbB2抗体‑药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物，或者它们的溶剂合物，并涉及包含其的药物组合物、其制备方法和应用，其中：A为抗ErbB2抗体或者其活性片段或变体，其中所述抗ErbB2抗体为抗人ErbB2抗体，所述抗人ErbB2抗体中重链和轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3分别为曲妥珠单抗重链和轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3，X为N，Y为CR¹，且R¹为H或C₁‑C₁₀烷基，L为二价连接基，D为细胞毒性药物基团，并且a为选自2‑10的整数，其中所述抗体经由抗体表面的赖氨酸残基与分子其余部分连接。

本申请是2016年11月22日提交的、发明名称为“抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用”的中国专利申请201680036760.5的分案申请。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。具体而言，本发明涉及抗ErbB2抗体-药物偶联物、包含其的组合物、其制备方法和应用。

背景技术

作为新型的靶向治疗药物，抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)开创了肿瘤治疗方法的新纪元。在美国西雅图基因公司(Seattle Genetics,Inc.)和免疫原公司(ImmunoGen,Inc.)的引领下，很多跨国制药企业和初创公司都开展了这一领域的研发。根据Market Research的报道，全球共有45个此类候选药处于临床研究中。

ADC一般包括采用一定方式连接的三个部分：抗体、连接基和药物。

抗体是良好的药物靶向性载体。利用药物分子中的特定官能团如羟基、巯基或氨基，可将药物与抗体连接，组成化学免疫偶联物。抗体的靶向性能将与之相连的药物“精确”地运送到靶细胞，从而有效提高病灶局部的药物浓度，同时极大地降低体内其他组织、器官的药物浓度，从而实现增效减毒。用于这些策略的多克隆抗体和单克隆抗体均已有报导(Rowland等人，1986，Cancer Immunol.Immunother.，21:183-87)。目前临床上所用的ADC中的抗体大多是人源化抗体，例如，PSMA ADC(抗PSMA抗体-MMAE偶联物)、SGN-75(抗CD70抗体-MMAF偶联物)、T-DM1(曲妥珠单抗-DM1偶联物)中所用均为人源化抗体。目前FDA批准的ADC药物包括(T-DM1)和(brentuximab vedotin)。

ADC中作为“弹头”的药物通常为细胞毒性药物，它们主要通过抑制细胞DNA或蛋白质合成、抑制细胞有丝分裂等方式来杀伤肿瘤细胞。由于细胞毒性药物对正常细胞同样具有较大杀伤力，因而其应用和发展受到极大限制。早期的ADC利用常规抗肿瘤药物，但这些ADC临床活性大多低于化学药单体的体外活性。目前的ADC所用的细胞毒性药物主要包括：美登素类(Maytansinoids，参见例如EP 0425235、US 5208020、US 5416064、US 7276497、US7473796、US 7851432、US2007/0269447、US 2011/0158991、WO 2004/103272、WO 2012/061590)、耳抑素肽类(Auristatins，参见例如US 6884869、US 7498298)、卡奇霉素类(Calicheamicins，参见例如US 5606040、US 5770710)、阿霉素类(Doxorubicins，参见例如Dubowchik等人，2002，Bioconjugate Chem.，13:855-869)、苯并二吡咯类抗生素(duocarmycins和CC-1065，参见例如US 7129261)、伊立替康代谢产物(Irinotecanmetabolites，参见例如WO 2015/012904)、吡咯并苯二氮卓类(Pyrrolobenzodiazepines，参见例如Biotechnol.Healthc.2012Winter，9(4):28-31)以及吡咯并苯二氮卓二聚体类(PBD dimmers，参见例如WO 2005/040170)等。这些细胞毒性药物具有很强的非选择性毒性，会对正常细胞造成伤害，因而本身不能成药。