[发明专利]含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP‑4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及含苯羧酸或酰胺的尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯羧酸或苯甲酰胺尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述苯羧酸或苯甲酰胺的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus)是一种以慢性高血糖为主要特征的一组内分泌代谢医学病症，主要由胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性下降引起。长期的慢性高血糖会导致大血管和微血管并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、外周神经病变、自主神经病变等。当前糖尿病治疗药物，如胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类、格列酮类等，可有效控制高血糖的症状，但是并不能显著阻止胰岛β细胞功能的进行性下降。由于2型糖尿病患者的β细胞功能逐渐恶化，需要增加多类药治疗来控制他们的血糖，最终，大多数2型糖尿病患者都需要用胰岛素进行治疗。此外，这些药物还存在一些不良的副作用，如低血糖、胃症状和体重增加。因此，寻找能够可逆转糖尿病的病程进展，甚至彻底治愈糖尿病的药物，对糖尿病的治疗具有突破性意义。

DPP-4属于丝氨酸蛋白酶，专一性的水解N-端倒数第二个氨基酸为脯氨酸和丙氨酸的多肽。肠促胰岛素GLP-1是DPP-4的天然底物。DPP-4抑制剂保护内源性GLP-1免受DPP-4的降解，升高血液中GLP-1的水平，增加胰岛素分泌，改善机体的高血糖状态。临床试验表明， DPP-4抑制剂一方面可改善血糖代谢，几乎无低血糖风险，而且不增加患者体重；另一方面， DPP-4抑制剂可以GLP-1的依赖性和非依赖性效应，改善胰岛β细胞功能，抗β细胞凋亡，促进β细胞增殖。2006年，sitagliptin成为首个被美国FDA批准上市用于T2DM的治疗的DPP-4抑制剂。随后，vildagliptin在欧洲上市，saxagliptin、linaglipitn和alogliptin分别被美国FDA批准上市。在国内，江苏恒瑞的Retagliptin、江苏豪森药业的Besigliptin、重庆复星医药的Fotagliptin、山东轩竹的Imigliptin等均进入临床研究。

DPP-4抑制剂能够葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌，所以显示出较低的低血糖风险。DPP-4 抑制剂对体重无影响。DPP-4抑制剂可单独口服(一天一次或者两天一次剂量)，还可和其他口服降血糖药物，特别是二甲双胍，组成固定复方。目前公开了具有DPP-4抑制活性的苯羧酸或苯甲酰胺尿嘧啶衍生物的专利申请，主要有CN103044391和CN103848811等。开展全新结构的DPP-4研究可体现出区分于现有药物的特点，对于当前的糖尿病个体化用药日益扩增的用药需求，可以提供理论和实践支撑。本发明通过设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现此类结构可以快速代谢，可满足速效或者短效的用药需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐：

其中：

R₁选自氢原子、1-4碳的烷基、烷基羧酸、烷基羧酸、氨基酸和氨基酸酯，A选自氧原子或氮原子，R₂选自氟、氯、溴、氰基或甲氧基，n代表碳原子数目为0或1。

本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：