[发明专利]一种盐酸奥普力农化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸奥普力农化合物的制备方法，以6‑溴代咪唑并[1,2‑a]吡啶为起始原料，经格氏反应、臭氧氧化、加成反应、闭环、成盐及精制得到。本发明的制备工艺，反应条件温和，工艺稳定，重现性好，产品收率高，杂质少，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化学原料药的制备方法，具体涉及一种盐酸奥普力农化合物的制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

盐酸奥普力农是日本卫材株式会社研究开发的一种磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，选择性的阻碍环磷腺苷的特异的磷酸二酯酶，具有增强心收缩力和扩张血管的作用，是治疗心力衰竭的药物，于1996年首次在日本上市。临床试验还证明本药不增加心肌的耗氧量，而增大心输出量，比儿茶酚胺类制剂的改善心肌能量有效率高。

盐酸奥普力农(Olprinone Hydrochloride)，化学名称为1,2-二氢-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈盐酸盐一水合物，分子式为C₁₄H₁₀N₄O·HCl·H₂O，分子量为304.73，CAS登记号为119615-63-3，结构式如下：

文献1[Chem.Pharm.Bull.39(6),1556-1567(1991)]报道了盐酸奥普力农的两条合成路线，其中一条路线以二氯甲烷为溶剂，用二丁基氢化铝还原咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(1)得到相应的醛(2)。在丁胺的作用下，在乙醇中回流，(2)与硝基乙烷缩合得到6-(2-硝基-1-丙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3)。在热乙醇-水中(3)与Fe-FeCl₂-HCl反应，生成1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-丙酮(4)。(4)与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在热DMF中反应得到4-(二甲氨基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-丁烯-2-酮(5)，然后在热DMF中(5)与氰基乙酰胺在甲醇钠催化下环合，生成奥普力农(6)。该反应条件苛刻，第一步需要在氮气保护下零下60度反应3小时，第二步的反应需要30小时以上，且反应的收率过低。另一条路线为：在KI和CuI的催化作用下，6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1)与乙酰丙酮钾缩合得到中间体(2)，(2)与氢氧化钠水解，盐酸酸化得到1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-丙酮(3)。(3)与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在热DMF中反应得到4-(二甲氨基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-丁烯-2-酮(4)，然后在热DMF中(4)与氰基乙酰胺在甲醇钠催化下环合，生成奥普力农(5)。该路线的反应条件温和，但所用原料乙酰丙酮钾成本较高，毒性较大，且需要现用现配，前两步的收率较低，仅为36％。

现有盐酸奥普力农合成工艺路线，具有反应条件苛刻，原料成本高，收率低等缺点；因此，开发反应条件温和、简单可控，原料易得，成本低，收率高的工艺路线，是目前需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于针对以上合成工艺路线的不足，提供一种盐酸奥普力农化合物的制备方法，本方法反应条件温和，制得的盐酸奥普力农化合物具有杂质低、纯度高、收率高等优点。

本发明提供了一种盐酸奥普力农化合物的制备方法，其合成路线为：

具体制备步骤如下：