[发明专利]噁二唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及噁二唑衍生物及其制备方法和用途。本发明的噁二唑衍生物具有式(I)所示的结构：其中，R₁、X和R₂如说明书部分所定义。

发明领域

本发明属于医药技术领域，涉及噁二唑衍生物及其制备方法和用途，具体涉及噁二唑衍生物、包含其的药物组合物、其制备方法及其在医药研究中的应用。

背景技术

色氨酸(TRP)是生物所需要的一种必须氨基酸。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)是机体内天然存在的免疫调节酶。色氨酸(TRP)分解代谢为犬尿酸(KYN)主要由IDO和TDO控制，其催化犬尿酸路径色氨酸分解代谢第一步，即吲哚环2,3位氧化开环裂解，是犬尿酸路径(KP)的限速步骤(Leklem JE,Am J ClinNutr，1971，24(6)：659-672)。犬尿酸途径在免疫调节过程中具有重要作用，与肿瘤免疫耐受、免疫调节异常等疾病相关(Barth H.et al Crit Rev Microbiol，2014，40(4)：360-368)。

IDO于1967首次作为D-Trp代谢酶分离；为单体含亚铁血红素酶(Hayaishi O.etal Science，1969，164，389-396)；氧化裂解几个吲哚环底物，包括D-和L-Trp，色胺，5-HT，血清素和褪黑素。IDO广泛分布在人和其它哺乳动物的肝外组织，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中。IDO在成纤维细胞、B细胞等多种细胞内均有表达，但是表达量最高的细胞为抗原提呈细胞，如树突细胞(DC)和巨噬细胞。

近来，IDO涉及诱发免疫耐受性作用受到很多关注。除胎盘组织外，正常情况下IDO在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域，干扰素γ等炎性细胞因子可诱导IDO表达量升高(Vécsei L.et al Nat Rev Drug Discov，2013，12(1)：64-82)。有关哺乳动物怀孕、慢性感染、自身免疫性疾病和肿瘤免疫逃逸的研究表明，IDO的高表达，可导致该组织微环境的免疫系统被抑制。胎盘组织IDO高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。炎症区域IDO高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞受到过度损伤。表达IDO的细胞可抑制T细胞反应并提高耐受性。

IDO可能通过2种机制参与诱导肿瘤微环境中的免疫耐受。一种是IDO高度表达导致局部的色氨酸耗竭，被周围淋巴细胞通过GCN2机制感受到，诱导T细胞停滞于G1期，引起T细胞发生细胞周期停滞或凋亡(Munn DH.et al Immunity，2015，22(5)：633-642)；色氨酸的缺乏还能够抑制氨基酸感应激酶1(master amino acid-sensing kinase 1，GLK1)，进而抑制m-TOR信号分子，触发T细胞免疫无能和自噬(Metz R.et al Oncoimmunology，2012，1(9)：1460-1468)，下调机体的免疫能力。另一种是IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿酸水平的提高，犬尿酸进入附近的淋巴细胞结合AHR转录因子对T细胞和调节性Treg细胞进行调节，一方面诱导氧自由基介导的T细胞凋亡；另一方面调节性Treg细胞数量增多且被激活，增强调节T细胞的免疫抑制功能，促使机体对肿瘤特异性抗原免疫耐受(Munn DH.et alTrends Immunol，2013，34(3)：137-143)。