[发明专利]一种基于蛋白结构域重建的新型PTH模拟肽及其应用

说明书

本发明公开了一种基于蛋白结构域重建的新型PTH(1‑34)模拟肽，该模拟肽含有第29‑34位肽片段重复，且该模拟肽第34位以及第29‑34位重复肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F)改变成为酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)，形成MY‑3肽，临床前期试验表明，该MY‑3模拟肽能促进成骨细胞分化，具有很好的治疗骨质疏松和促进骨生长的效果，其抗骨质疏松效果优于PTH(1‑34)(目前市场上的产品名复泰奥或特立帕肽)，具有显著的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种基于蛋白结构域重建的新型PTH模拟肽及其应用。

背景技术

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，具有低骨量、骨组织微观结构退化以及增加的骨脆性和易于骨折的特征。严重影响老年人群身体健康和生命存在的常见疾病。目前，治疗骨质疏松的常见药物包括抗骨吸收药物和促骨合成药物，前者不能有效提高骨质量，需要长期用药，后者能较快提高骨质量，预防骨折的发生，尤其对重度骨质疏松效果明显。

甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺分泌的一种多肽激素，是生物体内调节钙、磷代谢平衡的一种重要因子。特立帕肽(PTH(1-34))是天然甲状旁腺素的氨基端多肽片段，是目前上市的唯一的促骨合成药物，大量的临床应用证明了其独特的有效性，可用于重度骨质疏松，以及骨折的愈合。总体上讲，特立帕肽可以使椎体骨折发生率下降约76％，对髋关节骨折的预防效果还没有明确的定论。所以开发更好的抗骨质疏松药物仍有良好的前景。

由于PTH(1-34)能够激活多个信号通路，兼具促骨合成和促骨吸收的作用，其净效果在小剂量间断使用时表现为骨合成，大剂量持续使用时净效果为促进骨吸收。如何提高其骨合成能力，降低甚至阻断其骨吸收能力是开发更高效抗骨质疏松药物的一般思维。但最近在硬化素抗体的研究中发现，如果抑制了骨代谢中的骨吸收元素，其促进成骨的效应也不持久，因为骨合成与骨吸收是骨代谢过程中相辅相成的两个环节。

我们的前期研究发现重复PTH的29-34肽片段，可以特异性激活PLC非依赖的PKC信号转导途径，促进成骨而不促进破骨，因此，我们设计了一个基于蛋白结构域重建的新型PTH模拟肽，保留其原有的促破骨功能，而增加其成骨功能，得到很好的体外和体内研究结果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于蛋白结构域重建的新型PTH模拟肽，该模拟肽能促进成骨细胞分化，具有很好的治疗骨质疏松的效果，具有显著的临床应用前景。

实现上述目的的技术方案如下：

一种基于蛋白结构域重建的新型PTH(1-34)模拟肽，所述模拟肽含有第29-34位肽片段重复。

在其中一个实施例中，所述第29-34位肽片段重复次数为1次，所述模拟肽序列构成为：PTH(1-34)(29-34)，氨基酸序列为：SEQ ID NO.2。

在其中一个实施例中，所述第29-34位肽片段重复次数为1次，所述模拟肽的第34位以及第29-34位重复肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F)改变成为酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)，所述模拟肽序列构成为：PTH(1-^F34^Y)(29-^F34^Y)，氨基酸序列为：SEQ ID NO.3，简称：MY-3肽。

在其中一个实施例中，所述第29-34位肽片段重复次数为1次，所述模拟肽N端裁剪两个氨基酸，第34位以及第29-34位重复肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F)改变成为酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)。所述模拟肽序列构成为：PTH(3-^F34^Y)(29-^F34^Y)，氨基酸序列为：SEQ ID NO.5，简称：MY-1肽。