[发明专利]用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物，其中的各符号如权利要求中所定义。本发明的式Ⅰ所示化合物对ALK、ROS1和/或TRK激酶具有良好的抑制活性，可用于制备抑制ALK、ROS1和/或TRK激酶的药物，用于治疗癌症、疼痛、神经疾病、自身免疫疾病或发炎。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作蛋白质激酶调节剂的化合物，以及 含有该化合物的药物组合物，同时还涉及其在制备用于调节蛋白质激酶活性或治 疗蛋白质激酶相关疾病的药物方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是人类健康的主要杀手之一，最新版的《世界癌症报告》预测全球 癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的 1900万人，到2035年将达到2400万人。报告还显示，非洲、亚洲和中南美洲 的发展中国家癌症发病形势最为严峻。2012年全世界共新增1400万癌症病例并 有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别 占全球总量的21.9％和26.8％(全球癌症报告2014)。目前人类对肿瘤的认识水 平和治疗手段都有了瞩目的进展，对部分肿瘤已经可以做到有效地控制。但是由 于肿瘤的形成机制非常复杂，大部分恶性肿瘤细胞的生长都有多种通路，导致癌 细胞有极强的生命力，抑制其中一条或部分通路并不能完全消灭癌细胞。反之除通常的病灶转移外，化疗经常导致癌细胞基因发生突变，致使其产生抗药性。

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80％至85％， 其中部分患者伴随有基因突变。NSCLC中有2-5％的病例为间变性淋巴瘤激酶 (ALK)重排型，间变性淋巴瘤激酶是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪 氨酸磷酸激酶。最初人们是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的 形式发现了ALK，随后连续的研究在多种癌症中发现了ALK的融合形式，其中包 括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌、非小细胞肺癌等。ALK在多种癌症 中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。

由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)经临床验证可有效 缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。但是，克里 唑蒂尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的患者发生3-4级肝 转氨酶水平升高，此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克里唑蒂尼治疗敏感期后 患者一般在经1-2年的治疗后产生耐药性。目前，FDA相继批准了ceritinib、 alectinib和brigatinib等三个第二代ALK抑制剂，用于克里唑蒂尼耐药性患者的 治疗。虽然，获得性耐药患者在这些上市的药物中得到了很多益处，可是由于一 些副作用或肿瘤再次获得性的耐药性问题，往往会限制这些疗法的效果，因此， 急需开发新的、高效、广谱的激酶抑制剂。

专利文献WO2017004342A1中公开了一系列高活性的化合物，其对克里唑 蒂尼产生的耐药性突变有很高的抑制剂活性，并且对使用二代ALK抑制剂产生的 耐药性突变也有很好的抑制剂作用。其中公开的化合物TPX-0005是针对ALK、 ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂。这款分子能够有 效结合ALK、ROS1、TRK激酶的ATP结合位点，对这些蛋白起到抑制的作用。更 关键的是，它能结合这些蛋白的突变型，如ALKG1202R、ALK L1196M、ROS1 G2032R、TRKA G595R，同时，有潜力综合解决在靶向ALK，ROS1，NTRK家族后， 与获得性耐药突变有关的药物耐受问题，并且能解决旁路与EMT机制。由于在靶向疗法中，旁路与EMT是常见的药物耐受机制，所以TPX-0005将来会很有潜 力通过组合疗法，去攻克如EGFR等其他治疗靶点产生的耐药性问题。目前，其 已经开展临床Ⅰ/Ⅱ实验且被FDA授予用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基 因重排的非小细胞肺腺癌患者的孤儿药资格。

虽然TPX-0005已经在临床Ⅰ/Ⅱ实验中取得了比较好的效果，但是为了满足 急需的抗耐药性临床需求，造福广大患者，开发新的高活性的和/或具有更好药 效学/药代动力学性能的化合物已成为急需解决的开发新型抗肿瘤药物的关键问 题。