[发明专利]一种紫杉醇和氟酞嗪类BTK抑制剂联合用药物组合物及其应用

权利要求书

1.一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，

2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤A：式(7)的化合物取代反应得式(8)的化合物，式(8)的化合物与肼反应得到式(4)的化合物；

步骤B：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；

步骤C：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；

步骤D：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；

步骤E：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：

3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤A中，

取3-氟-1-二甲氧基甲基苯于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi，将反应液在-60℃下搅拌反应；取干冰于反应瓶中，加入四氢呋喃，加入n-BuLi，氮气保护下搅拌，再加入-60℃下搅拌反应后的反应液，继续搅拌，停止反应，加入水，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到式(8)的化合物；

称取式(8)的化合物、乙酸、肼于反应瓶中，加入异丙醇，氮气保护下，100℃回流反应，停止反应，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得式(4)的化合物。

4.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤B中，取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和DIPEA于反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸邻氯苄酯，滴毕，室温下继续搅拌，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得式(3)的化合物。

5.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤C中，取式(4)的化合物、式(3)的化合物于反应瓶中，加入DMF，55℃下反应过夜，停止反应，加入水、二氯甲烷，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(5)的化合物。

6.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤D中，取式(5)的化合物于反应瓶中，加入三氟乙酸，室温下搅拌，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，依次用磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式(6)的化合物。

7.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤E中，取式(6)的化合物于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA，搅拌后，继续在0℃下滴加丙烯酰氯，滴毕，室温搅拌，停止反应，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(I)的化合物。

8.权利要求1所述的联合用药物组合物在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用。

9.一种氟酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：(0.08-0.12)：1。