[发明专利]一种噻吨酮类STAT3抑制剂马来酸盐晶型A及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一种式(I)所示的噻吨酮类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子‑3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途，所述化合物对具有持续激活的STAT3活性的MDA‑MB‑468细胞、DU‑145细胞具有良好的抑制作用。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子-3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。

技术背景

癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。

发明内容

本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供了4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、9.7±0.2°、 11.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°和28.2±0.2°处显示特征峰。

其中，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4- 酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的化学式如式(I)所示：

本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的II晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。

具体地，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯 -4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺马来酸盐的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.3±0.2°、4.3±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、8.6±0.2°、 9.7±0.2°、11.3±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、 21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°和28.2±0.2°处显示特征峰。