[发明专利]一种胃肠道稳定且靶向肠道微生物聚集的中空纳米微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种胃肠道稳定且靶向肠道微生物聚集的中空纳米微球，采用抗性淀粉10‑15份、壳聚糖3‑5份共溶于温度为80‑90℃的水中，回流4‑5h，减压浓缩旋干，然后加入4‑10份卵磷脂，按总重量的10倍加入无水乙醇，回流2‑3h,减压浓缩旋干，即为微球壳层聚合物；取1‑3份碳酸氢钠溶解于3‑5倍的水中，再将其缓慢分散于20‑30份的无水乙醇中得到纳米核仁无水乙醇溶液，将微球壳层聚合物缓慢加入至含有纳米核仁的无水乙醇溶液中，搅拌5‑10min，将其加入200份含有浓度为0.2%的十八烷基丙烯酸酯的水中，搅拌至乙醇挥干，加入2‑5%葡萄糖，冷冻干燥，即得中空纳米微球，本发明所公开的中空纳米微球可以通过内部中空装载大量的药物，提高药物的载药量；外层具有电负性的壳聚糖分布，具有稳定性提高、粒径小的特点，有助于药物的吸收和分布。

技术领域

本发明属于中空纳米微球制备领域，具体涉及一种胃肠道稳定且靶向肠道微生物聚集的中空纳米微球及其制备方法。

背景技术

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflrum Thunb.的干燥块根。采用何首乌提取制备的抗性淀粉品质高，可抵抗胃内及十二指肠酶消化，在胃肠道上半部位降解速率慢；在胃肠道下半部，易被肠道微生物分解吸收并释放短链脂肪酸等活性物质，可广泛用可作为口服药物传递系统的理想载体。

肠道微生物是人体健康的重要组成部分，可发酵分解外源物质，最终生成短链脂肪酸，为肠粘膜细胞提供主要能量来源。这种能量吸收是由受体介导的高效率过程。最近有文献指出：在结肠外黏液层上存在大量的微生物聚集位，促进发酵分解，完成外黏液层与上皮细胞的能量“分子交换”。众多研究已表明，靶向纳米粒可通过多种机制改善亲水性、亲脂性药物、生物药物的口服生物利用度。事实上，以提高药物溶解度和吸收为目的的口服纳米混悬剂已经有上市品种。尽管口服靶向纳米粒的巨大潜在应用，但其传递系统在苛刻的胃肠道环境中的有效性仍是研究的重点与难点。纳米粒表面耦合适当的配体，与特定受体结合，可增加其穿越上皮细胞的能力，但是配体与受体的辨识有限。研究者采用了多种方式改善靶向纳米材料在口服给药中的性质，如耦合高分子量亲水性物质如白蛋白、聚乙二醇等改善纳米材料的亲水性和表面电性；选用小分子配体如叶酸增加与粘蛋白的相互作用；制备壳结构的纳米材料，掩蔽配基，增加其稳定性。然而，剧烈变化的pH和酶环境均会显著影响靶向纳米粒的稳定性、特异性，纳米材料靶向有效性在复杂的生理环境中仍然是不可控的。因此，为了确保靶向NPs配体-受体作用的有效性，我们需要设计一种具有胃肠道稳定性好，结构可控，穿过黏液层的能力的纳米材料，可以靶向肠道微生物聚集位的微粒，借助能量交换受体位点可以实现药物主动穿越黏液层、进入上皮细胞。

天然来源的抗性淀粉又称抗酶解淀粉及难消化淀粉，是由葡萄糖缩合而成的直链淀粉。它具有特殊的理化性质：不受pH影响，不能被肠道中胰酶酶解，但可被人的肠胃道结肠中微生物分解。发明人在前期研究中从何首乌药渣中提取分离得到了一种抗性淀粉。其稳定性好，不溶于水，聚合度适中，性质结构不受pH变化以及淀粉酶、胰酶影响，能够快速被微生物分解。通过实验证明，何首乌抗性淀粉在胃肠道生理环境下保持较好的稳定性，易被微生物分解，具有较好的微生物靶向性。此外，由于其适中的分子量，已证明在塑化剂的作用下可以缩聚成微米级颗粒。因此，何首乌抗性淀粉的水不溶性，对胃肠道酶和pH的耐受性以及在肠道微生物环境下的快速分解性，使其可以作为口服传递系统的理想载体。然而，何首乌抗性淀粉自身并不适合作为药物的传递载体，因为它在生理条件下高稳定会导致药物释放不完全。壳聚糖是另一种天然聚合物，已被广泛用于口服给药系统中，可制成纳米级粒径的小颗粒。由于其强粘附性和肠道中高稳定性，不易被微生物降解，因而特别适合肠道传递介质。但是，壳聚糖在酸性条件下溶解度大、不稳定且易被溶菌酶降解，不利于给药系统的胃内稳定性。联合抗性淀粉和壳聚糖,利用抗性淀粉在胃肠道的高稳定、微生物环境迅速分解的特性和壳聚糖纳米粒强粘附的作用，建立一个双物质口服给药中空纳米微球颗粒将会很大的开发应用潜力。

发明内容