[发明专利]Perilipin1表达干预剂在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了Perilipin1表达干预剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。相对于现有技术，本发明公开了Perilipin1表达干扰剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，通过在肝细胞中过表达Perilipin1进而显著对抗肝纤维化，维持肝细胞形态和结构的完整性，降低血清转氨酶。因此，将Perilipin1表达干扰剂用于肝纤维化的治疗，具有重要意义。

技术领域

本发明涉及Perilipin1表达干预剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，属于药物新用途技术领域。

背景技术

肝脏疾病尤其是病毒性肝炎、脂肪肝病、肝纤维化和肝癌等，在全球范围的发病率居高不下。如NAFLD在欧美普通成年人中的发病率为20-33％，肥胖人群中发病率达60-90％；在中国普通成年人患病率约为15％(Fan J G,Farrell G C. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China.Journal of hepatology, 2009,50(1):204-10.)。肝纤维化(Fibrosis)是一种病理状态，是指肝脏纤维结缔组织的过渡沉积。肝纤维化是慢性病毒性肝炎、代谢紊乱和慢性酒精性/非酒精性脂肪肝等慢性肝脏疾病进一步向肝硬化发展的中间环节，肝纤维化是慢性肝病的共同重要特征，且25-40％的慢性肝病患者最终发展为肝硬化甚至是肝癌。近几年的研究表明，肝纤维化是一个可以逆转的病变，而肝硬化是不可逆性病变。因此，抑制、阻止并逆转肝纤维化是治疗各种慢性肝病的中心环节。

肝星状细胞(HSCs)是促进肝纤维化发生发展的关键细胞(Tsuchida T, FriedmanSL.Mechanisms of hepatic stellate cell activation.Nat Rev GastroenterolHepatol.2017Jul；14(7):397-411.)。HSCs位于肝脏Disse腔中，程梭形或者多边形，胞浆内含有多个富含维生素A等脂质的脂滴(Lipid droplet,LD)，其细长的突起想歪延伸环绕在血窦内皮细胞外边。在正常肝脏中，HSCs处于静息态，胞浆中富含LD，不表达α-SMA，增殖能力低。HSCs受到刺激后开始活化，活化态的HSCs胞浆中LD大量脱落，表达丰富的α-SMA，具有很强的增殖能力。因此，抑制HSCs的活化是治疗肝纤维化的关键。目前认为LD丢失是促进HSCs 活化的重要因素，而逆转LD丢失或者维持LD含量，可以有效缓解和逆转HSCs 的活化。脂滴包被蛋白的丢失是导致脂滴丢失的主要原因；脂滴包被蛋白有多种， Perilipin1是其中最重要的一种(Kimmel AR,Sztalryd C.The Perilipins:Major Cytosolic LipidDroplet-Associated Proteins and Their Roles in Cellular Lipid Storage,Mobilization,and Systemic Homeostasis.Annu Rev Nutr.2016 Jul 17；36:471-509.)。

抗肝纤维化药物的研发是当前肝药的研发热点，同时也取得了一定的研究进展。当前申报的防治肝纤维化相关的治疗药物主要有以下几类：1)中草药及其提取物，如姜黄、白藜芦醇、水飞蓟宾、别隐品碱及其盐(授权公告号 CN10132721B)；2)化学药物及其制剂，如吡非尼酮和肌酐组合物(授权公告号 CN103550242B)、闭花木酮Cleistanone衍生物(授权公开号CN104095857B)；3) 生物制剂，包括重组蛋白和基因药物等，前者包括TGFβ1-抑制肽(授权公告号 CN1203091C)、IL-4(授权公告号CN101318013B)、单克隆抗体HAb18GC2及其重链和轻链可变去基因和多肽(授权公告号CN100586960C)；基因药物包括肝细胞核因子1α基因(授权公告号CN102552935B)、表达肝细胞生成素的基因药物(申请号200610145523.0)、人肝细胞生长因子基因(授权公告号 CN1142272C)等。尽管治疗药物很多，但是目前尚未发现对肝纤维化的特效药物。