[发明专利]抗血小板溶栓素的新用途

说明书

本发明涉及医药领域，公开了抗血小板溶栓素在制备抑制炎症药物中的应用。经实验证实，本发明所述抗血小板溶栓素可抑制αMβ2整合素介导的血小板与白细胞的相互作用，降低中性粒细胞间的聚集，也可减少血小板与中性粒细胞间的结合，从而起到抑制炎症的作用，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种抗血小板溶栓素在制备抑制炎症药物中的新用途。

背景技术

炎症(inflammation)是指外源性和内源性损伤因子引起细胞多种损伤性病变，机体的局部和全身发生一系列复杂的反应，以局限和消灭损伤因子，并清除和吸收坏死组织，修复损伤，属于机体的一种防御性反应。

引起机体炎症反应的因素包括外界生物因子、理化因子、自体坏死组织以及变态反应等。血管反应是炎症过程的中心环节，有些致炎因子可直接损伤血管内皮，引起血管通透性升高。但许多致炎因子并不直接作用于局部血管组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症，这些内源性化学因子即化学介质或炎症介质。当外源性损伤因子如病原微生物侵入机体后，其本身及某些组分可以激活多种细胞如单核细胞、血管内皮细胞等释放多种促炎介质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素等,并且通过接触激活因子XII、前激肽释放酶、高分子激肽原及补体系统，产生一系列炎症反应，同时，入侵的病原微生物及其某些组分直接或间接可使单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞上调组织因子表达，从而启动凝血过程，引起血栓形成。另外，血小板的黏附、激活和聚集是血栓形成的起始和促进因素，但血小板作为一个炎症成分，被激活后会释放出大量细胞因子，进一步增强炎性反应和血小板聚集；凝血过程中的凝血酶亦能通过对白细胞和内皮细胞的效应，在诱导血栓形成的同时促进血管壁非细胞成分的累积及血管内膜合成和释放炎症反应因子，调节血浆白蛋白及血管壁细胞的炎症反应等。

研究表明，血管反应是炎症过程的中心环节。急性炎症过程中组织发生损伤后，很快会发生血流动力学变化，包括血流量和血管口径的改变，如细动脉短暂收缩、血管扩张、血流加速以及血流速度减慢、血流停滞等，其发生的速度取决于损伤的严重程度。在此过程中，在炎症介质的作用下，血管壁通透性升高，血浆蛋白和一些液体在毛细血管静脉端和微静脉渗出，并引起血液浓缩、血液粘滞性增加，导致血流缓慢，形成血栓。同时，毛细血管及微静脉内的流体静水压增高，以致大量血浆渗出，致使组织水肿，随着血流速度减慢，红细胞聚集成团，白细胞逸出，血栓形成，加速炎症反应。

正常血管内皮细胞光滑完整，不利于血小板的黏附。但被激活或受损伤后，天然屏障作用遭到破坏，损伤的内皮细胞可释放出组织因子和血栓调节蛋白激活凝血系统。其产生的大量促凝因子和物质，促血管收缩、纤溶功能下降，另外缓慢的血流易在静脉瓣膜凹陷处停滞和发生涡旋，加重血管壁的损伤，受损血管内皮细胞表面会有大量的黏附分子表达，使单核细胞、中性粒细胞、以及血小板在其表面滚动、黏附和聚集，导致炎症反应。在缺血性血管损伤部位，暴露的纤维状胶原与GPVI结合，诱导血小板活化与GPIIb/IIIa受体的功能性上调，且活化的血小板自身释放多聚磷酸盐。多聚磷酸盐和带负电荷的表面作用并激活凝血因子XII-内源性凝血途径起始酶。除了通过纤维蛋白生产而触发血栓形成，FXII同时促进接触激肽系统的激活：FXIIa裂解血浆前激肽释放酶形成活性丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶，从而裂解高分子激肽原释放炎症肽肽缓激肽BK，BK与内皮细胞受体结合启动信号级联，诱导内皮细胞损伤导致血管水肿，促炎细胞因子表达，诱导胶质细胞活化、炎症。同时，缺血性损伤活化循环中的白细胞如T细胞和中性粒细胞，导致无菌性炎症反应，包括内皮细胞和免疫细胞的化学诱导物、趋化因子、粘附分子上调。T淋巴细胞通过P-选择素/P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)募集并通过细胞间粘附分子(ICAM-1)/淋巴细胞功能相关抗原-1[LFA-1]及血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)/极晚期抗原-4(VLA-4)与血管稳定结合后，通过CD40/CD40L与活化的血小板相互作用，形成稳定的血栓。而中性粒细胞通过巨噬细胞-1抗原[MAC-1]/GPⅠba和P-选择素/PSGL-1与血小板相互作用，通过MAC-1/纤维蛋白相互作用参与纤维蛋白交联，诱导外源性组织因子TF/FⅦa通路触发凝血酶活化，释放炎症反应因子，调节血浆白细胞及血管壁细胞的炎症反应。