[发明专利]胡黄连苷Ⅱ在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及胡黄连苷Ⅱ在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途，还涉及一种缓解肾脏纤维化的药物组合物。本发明的胡黄连苷Ⅱ通过降低FN及其下游TGFβ1蛋白水平和RNA水平的表达，抑制糖尿病肾病进程中肾脏纤维化，在预防或治疗肾脏纤维化药物的研发及生产中，胡黄连苷Ⅱ的新用途发明具有重要意义。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及胡黄连苷Ⅱ在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途，还涉及一种缓解肾脏纤维化的药物组合物。

背景技术

近年来，糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)已成为威胁人类健康的严重疾病之一。据世界卫生组织WHO最新数据显示，2015年中国糖尿病发病率已经达到9.4%，致死率超过2%。糖尿病可以影响包括肾脏、心血管、外周神经、视网膜等在内的多个器官，其中肾脏受累称为糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN)。DN是糖尿病最严重、最常见的并发症之一，约三分之一的DN患者最终进展成慢性肾衰竭。

DN临床特征主要是蛋白尿，进行性肾功能障碍，高血压，水肿和疾病晚期的严重肾功能衰竭。这种严重的肾功能衰竭被认为是糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病肾病更常见于患者患糖尿病超过10年。然而，糖尿病肾病的病理生理学非常复杂，尚未完全阐明。

累积的临床和实验室证据表明炎症在糖尿病肾病的发展中起着关键作用。糖尿病肾病的重要致病因素之一可能与大量细胞因子的激活有关。最近的研究表明，转化生长因子β1(TGFβ1)是促进肾脏细胞外基质沉积（ECM）的最重要的细胞因子之一。因此，进一步研究TGFβ1对肾脏纤维化的确切发病机制对缓解肾脏纤维化具有重要意义。

然而，目前临床上并没有特异性靶向肾脏纤维化治疗的药物。在基础医学研究中，研究者们往往更多地去关注TGFβ1中和抗体或者小分子抑制剂，但是，中和抗体由于分子量太大，不易达到目标部位；而小分子抑制剂大多会产生细胞毒性，并对机体产生严重的毒副作用。已有研究证明，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）抑制剂，即ACEI/ARB可以减少尿TGFβ1水平，但是两者联用并未显示相加作用，不能完全阻断TGFβ1的过表达，故只能延缓而不能完全阻滞肾衰竭的进展。此外，也有临床研究表明，将针对TGFβ1的特异性人源性单克隆抗体在临床上用于肾脏纤维化患者，未能延缓肾脏纤维化的进展。

因此，寻找潜在的肾脏纤维化治疗靶点并研发出有效的防治药物具有重大意义。

发明内容

为了解决现有技术中肾脏纤维化疾病缺少有效的防治药物的问题，本发明提供一种胡黄连苷Ⅱ在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的应用及其药物。

为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：

一方面，本发明公开了胡黄连苷Ⅱ的新用途，具体为胡黄连苷Ⅱ作为制备预防肾脏纤维化药物的应用和胡黄连苷Ⅱ作为制备治疗肾脏纤维化药物的应用。

优选的，所述胡黄连苷Ⅱ的制备方法包括以下步骤：

（1）称取胡黄连药材，加5倍量的95%乙醇回流提取3次，将提取液合并、浓缩、纯化、洗脱；

（2）薄层确定每段洗脱比例，收集50%甲醇洗脱液浓缩，硅胶柱层析以乙酸乙酯-甲醇体系梯度洗脱，薄层检测收集含有胡黄连苷I、II的样品段浓缩干用20%甲醇溶解，经制备型高效液相制备，以甲醇-0.1%磷酸水溶液为流动相，波长275nm，收集胡黄连苷II的流分，浓缩、放置过夜、过滤、所得晶体用水重结晶2-3次得胡黄连苷II。

优选的，所述乙酸乙酯-甲醇的体积比为1:0-2:1。

优选的，所述甲醇-0.1%磷酸水溶液的体积比为35:65。

另一方面，本发明还公开了一种缓解肾脏纤维化的药物组合物，以胡黄连苷Ⅱ为活性成分，并且包括了药剂上可接受的载体。