[发明专利]一种立他司特杂质及其制备方法

说明书

本发明公开一种立他司特杂I及其制备方法，通过对该杂质的结构分析，可以通过定向合成的方法制备，具体包括以I‑2为起始原料，经过多步反应得到立他司特杂质I，结构式为：。该方法制备得到杂质纯度高，解决了立他司特杂质制备困难的问题，提供该杂质在立他司特原料及其制剂的质量控制中的应用，从而提高立他司特的用药安全性。

技术领域

本发明涉及一种如下结构式所示的立他司特杂质I及其制备方法，属于医药技术领域。结构式如下：

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背景技术

立他司特(lifitegrast)，化学名为((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)，由SARcode Bioscience 设计开发的一种新型小分子整合素抑制剂，其被制成无防腐剂的局部眼用溶液，用于成年人干眼疾病，是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物。2015向FDA递交了新药申请，于2016年07月11 FDA批准该药上市并用于眼部干燥综合症，分子式：C₂₉H₂₄Cl₂N₂O₇S相对分子质量：615.4结构式如下所示：

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通过大量的文献调研，目前立他司特项目的合成方法，主要是WO2014018748公开了lifitegrast的合成方法，其他的相关文献报道的路线大同小异，如下所示：

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我公司在立他司特项目研究中发现，上述制备工艺必然会或多或少产生((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基) -1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)杂质I化合物，立他司特中含有该化合物，成为立他司特主要研究杂质之一，为了满足立他司特的质量研究需求，保证临床用药安全性，需要制备纯度较高的本发明化合物作为立他司特质量研究中的杂质对照品使用。通过对大量的相关文献检索和调研，本发明的化合物的具体制备方法尚无文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种立他司特杂质的制备方法，通过对该杂质的结构分析，可以通过定向合成的方法制备，该方法制备得到杂质纯度高，解决了立他司特杂质制备困难的问题。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种立他司特杂质I的制备方法，其合成路线如下：

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步骤如下：

1）化合物I-2在pd/C的作用下进行苯环上的脱氯反应得到化合物I-3；

2）化合物I-3在碱性条件下上BOC₂O保护基得到化合物I-4；

3）化合物I-4与化合物II 进行缩合反应得到I-5；

4） 化合物I-5脱保护得到化合物I-6；

5）化合物I-6与化合物III进行缩合反应得到化合物I-7;

6） 化合物I-7经过水解得到杂质I。

上述反应的方法和条件可作为本领域此类反应常规的的方法和条件。

步骤1)中所述的pd/C是含量5%～10%的；反应当量比1：（0.1～0.5）；反应加氢压力1～2MPa；反应所用的溶剂为甲醇，乙醇，THF,DMF, 水，二氧六环，DCM中的一种或多种；反应温度选自20℃～35℃。