[发明专利]GLP-1R/GCGR双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化

说明书

本发明涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物及相关类似物多肽的用途，能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度,对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体双激动剂多肽。本发明还涉及上述双靶点激动剂多肽及胰高血糖素样肽-1对治疗胆汁性肝硬化等疾病的预防和/或治疗用途。

背景技术

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟.越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物作为新一类药物，在临床应用上和生产制备上体现了自身的优越性，在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物相似，特异性强，疗效好；在生产制备方式上，多肽药物偏向小分子化药，质量可控，纯度高，结构容易鉴定。多肽药物的主要优势在于特异性好和选择性好，很低的浓度就有很高的药效。目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等慢性疾病的预防、诊断和治疗，多肽药物具有广阔的开发前景。

肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生与沉积。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程，是向肝硬化发展的中间阶段。近年来，全世界死于肝硬化的人数已增加到50万。西欧因肝硬化致死人数居死亡原因第5位，美国则位居第4位。任何破坏肝脏内环境稳定的过程，炎症、毒性损害、肝血流改变、肝脏感染，先天性代谢障碍，化学物质和药物毒性、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞、先天性异常等都可导致肝纤维化。其中，胆汁淤积是引起肝纤维化的重要因素，长期慢性胆汁淤积，由于胆酸及胆红素的作用引起的肝细胞变性、坏死及肝纤维化，最终导致肝硬化，病理学上称为胆汁性肝硬化。已知原因的胆汁淤积性肝硬化称之为继发性胆汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis,SBC)；未知原因的肝内胆汁淤积性肝硬化称之为原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)，而肝脏纤维化程度能对肝硬化起到良好的预测作用(Angulo,P.et al.Liver fibrosis,but no otherhistologic features,is associated with long-term outcomes of patients withnonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology,2015,149,389-397.e10.)。PBC的发病率在世界范围内有很大的地区差异性，据估计，PBC的流行率为0.02‰-0.24‰，而年发病率为0.004‰-0.03‰(Metalf J,Howel D,James O,et al.Primary biliarycirrhosis:epidemiology helpingtheclinician.BMJ,1996,312(3):1181～1182)。PBC发病机制的假说、学说有多种，报道较多的是自身抗体，遗传易感基因及分子模拟机制。尽管在分子生物学方面的研究，已有了长足的进展，但对PBC的治疗却不尽人意。迄今为止，尚缺乏能够有效治疗肝纤维化、肝硬化的药物。因此，积极寻找抗肝纤维化的药物迫在眉睫。

过去临床上呈广泛采用皮质类固醇和免疫抑制剂药物，但对疾病进程无明显改善，且皮质类固醇的使用，增加了骨质疏松的发生率及严重程度，使用青霉素胺，该药不仅有明显的毒副作用，对患者生存率及疾病进程也无明显改善。硫代秋水仙碱具抗炎作用，对PBC有一定疗效，但总的效果仍不明显，长期疗效还需做进一步观察，氨甲喋碱呤和环孢素治疗结果令人失望。