[发明专利]一种基于主客体相互作用的载体及其应用

说明书

本发明公开了一种基于主客体相互作用的载体及其应用，载体包括主体分子和客体分子，主体分子为聚合物接枝改性的环糊精，客体分子可以容纳于环糊精的环内，客体分子共价偶联在PCL‑HPG的表面。本发明的载体，细胞毒性低，对疏水性药物分子和核酸序列均具有很好的载运能力，对血清具有很好的耐受能力和细胞相容性，同时可以很好地提高转染效率。通过客体分子的变换，可以获得不同pH响应的载体。

技术领域

本发明涉及一种基于主客体相互作用的载体，同时还包括其应用。

背景技术

近年来，共递送化疗药物和基因用于癌症治疗成为了国内外的研究热点。药物和基因的联用可相互促进、相辅相成，减少化疗药物剂量，最终达到降低毒副作用、提高治疗效果的目的。该技术成功实施的关键在于一类既安全又高效的载体材料。目前，已经有多种载体材料被用于药物和基因的共递送，如无机纳米粒子、脂质体、胶束等。

Wang等[1]将药物坎地沙坦(CD)偶联在聚乙烯亚胺(PEI)上并修饰到单壁碳纳米管(SWNTs)，然后再与血管内皮生长因子靶向的siRNA(siVEGF)发生静电复合，形成药物和基因的共递送体系(SWNT-PEI-CD/siVEGF)，用于协同和靶向治疗肿瘤血管生成。研究结果显示，SWNT-PEI-CD/siVEGF共递送体系具有肿瘤靶向特异性，并通过联用药物和基因可有效抑制肿瘤血管生成，治疗效果优于单独给药或基因。Wang和Chen[2]开发了一种脂蛋白衍生物纳米载体(rHDL)，用于负载治疗基因(p53)和疏水性化疗药物(PTX)，研究表明，经过优化的PTX-DODAB/p53-rHDL纳米粒子不仅可通过SR-BI介导实现优异的肿瘤靶向性，还对荷瘤裸鼠具有显著的抗肿瘤效果。Zhou课题组[3]在近期的一项研究中通过一锅法成功合成了pH敏感和氧化还原敏感的双亲性共聚物，该共聚物能形成胶束并对DOX和PLK1特异性shRNA进行有效负载，其敏感性可在肿瘤细胞微环境下被触发从而迅速释放包载的药物和基因；并以建立有U87胶质瘤的裸鼠为动物模型，研究了该体系对实体瘤的治疗效果，发现共递送治疗体系的治疗效率要高于单给DOX或单给shRNA治疗模式。为了将疏水药物DOX和功能基因pMMP-9有效地递送到肿瘤细胞，Ma[4]等设计合成了一类以卟啉以核、精氨酸修饰的聚(L-赖氨酸)为臂的星型阳离子聚合物(PP-PLLD-Arg)。研究表明，与单载药物或基因相比，PP-PLLD-Arg/DOC/pMMP-9复合物不仅可诱导更显著的细胞凋亡，而且显著降低了HNE-1细胞的侵袭能力。Liu[5]通过点击反应成功合成出由β-CD和树枝状聚(L-赖氨酸)构成的结构明确星型阳离子共聚物(CD-PLLD)。

科研工作者们在设计制备高效非病毒载体方面做了诸多努力，从阳离子脂质体到线性阳离子聚合物，然后到超支化阳离子聚合物，但如何平衡转染效率与细胞毒性之间的矛盾仍是一大挑战。以支化聚乙烯亚胺(PEI)为例，分子量为25000的PEI(PEI25k)是众所周知的具有稳定且高基因转染效率的基因载体，通常用作评价其他非病毒基因载体转染效率的黄金标准。然而，较高的细胞毒性和血液中的不稳定性限制了其在临床上的应用。低分子量PEI600(分子量为600的PEI)表现出低的细胞毒性和良好的稳定性，但基因转染效率却很低。