[发明专利]含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物

说明书

本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、阿昔替尼与瑞戈非尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且二甲双胍与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。体外抑菌试验发现，本发明所述二甲双胍与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对金黄色葡萄球菌等多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制产时的联合用药指数CI<1)。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物。

背景技术

感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。

2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，FDA已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如SarahA.Stanley等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达IC50。

二甲双胍(药用盐酸盐)作为降糖药的应用已有数十年的历史，也是目前2型糖尿病治疗的经典与标准药物。近年来，二甲双胍的抗菌活性越来越受关注，然而技术中暂无蛋白激酶抑制剂与二甲双胍联合用药产生协同抗菌作用的技术启示

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍的组合物，该组合物具有协同的抗菌作用。

为了实现上述目的，本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与二甲双胍或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自尼洛替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿昔替尼(axitinib)与瑞戈非尼(regorafenib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且二甲双胍与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。

优选的，本发明所述的二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸尼洛替尼一水合物。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸培唑帕尼。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是二马来酸阿法替尼。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是博舒替尼一水合物。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是克唑替尼。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是阿昔替尼。

优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是瑞戈非尼一水合物。

本发明进一步提供了含有如前所述组合物的口服固体制剂，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。