[发明专利]一种用于载药的酸性响应纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可用于载药的超敏感酸性响应纳米胶束及其制备方法和应用。该纳米胶束由两嵌段聚合物由亲水段聚乙二醇(PEG)和疏水段pH敏感聚天冬氨酸酰二异丙基乙二胺/二正丁基乙二胺(PAsp(DIP/DBA))自组装而成。该纳米胶束能延长药物的循环时间并在肿瘤部位聚集，增加局部药物浓度，且能响应肿瘤组织的微酸环境，作为刺激响应的药物载体，在肿瘤部位快速释放负载的化疗药物阿霉素，起到显著的抗肿瘤效果。同时，该纳米胶束负载磁共振造影剂超顺磁性氧化铁后，可用于肿瘤磁共振成像并监测药物的摄取、聚集情况。这种利用纳米药物在肿瘤部位聚集、载体自身酸性响应性实现药物快速释放来提高肿瘤治疗效果，同时赋予纳米胶束磁共振可视化功能的方法，为癌症的诊疗提供了一种有前途的创新性策略，应用前景广阔。

技术领域

本发明涉及药物载体技术领域，尤其是一种用于载药的酸性响应纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

化疗是肿瘤最主要的治疗方法之一，也常与其它治疗方法联合应用以最大限度地提高杀灭肿瘤细胞的效率，改善患者生存率。但是，化疗是全身性的治疗手段，化疗药物的作用选择性不强，其在杀伤肿瘤细胞的同时也不可避免地会损伤机体的正常细胞，从而带来明显的毒副反应。而且，大多数的化疗药物为疏水性药物，溶解度低，半衰期短，生物利用率低。因此，如何提高药物的生物利用率、增强药物的作用效果并降低药物的毒副反应是肿瘤化疗面临的重要课题。

近十几年间，基于两性嵌段共聚物的聚合物胶束因其具有作为药物载体和影像探针的应用前景而倍受学者的关注。这些聚合物胶束拥有典型的“核-壳结构”，其疏水性的内核可用于负载疏水性的药物(如紫杉醇、阿霉素等)，亲水性的外壳则可使其逃逸网状内皮系统的诱捕，延长其在血液循环中的时间，提高药物的溶解度和生物利用率，增强治疗效果。而且，聚合物胶束负载药物后形成的纳米药物递送体系还可能通过高渗透滞留效应在肿瘤组织内聚集，局部药物浓度增高，当药物从纳米胶束中释放后，便可发挥其抗肿瘤效果。

然而，就算纳米载体能有效地把药物输送到肿瘤组织或细胞内，如果其负载的药物无法快速地释放，治疗效果也将大打折扣。许多传统纳米载体的药物释放特性就表现为，在制备后的初期(储存时或在血液循环中)会出现药物的快速释放，而剩余药物的释放则往往需要持续几天甚至使几周的时间。这样，由于药物释放缓慢，纳米药物被细胞摄取后也无法取得满意的作用，游离药物浓度不足以杀伤肿瘤细胞，而且可能诱发耐药的发生，导致治疗失败。

发明内容

基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种可用于载药的酸性响应纳米胶束，其可在肿瘤部位聚集，使得局部药物浓度增加；同时，该纳米胶束具有肿瘤微酸环境触发的释药功能，可以实现肿瘤组织聚集、肿瘤定点智能控制释放，可显著提高抗肿瘤药物的治疗效果。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：

在第一个方面，本发明提供了一种用于载药的酸性响应纳米胶束，是由亲水性嵌段和疏水性pH敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物。其中，酸性响应性的药物释放功能通过疏水性的pH敏感嵌段来实现，这种智能化的酸性响应药物递送体系在中性的生理环境中较为稳定，而在肿瘤组织和细胞内溶酶体的微酸性条件下则可快速释放药物，游离的药物浓度增高，从而显著增强了药物作用的效果。应当说明的是，本发明的纳米胶束除了用于载药，还可以用于负载其它疏水性化合物。

优选地，所述亲水性嵌段为聚乙二醇(PEG)，聚乙二醇分子量优选为1kDa～5kDa；所述疏水性pH敏感嵌段为聚天冬氨酸酰二异丙基乙二胺/二正丁基乙二胺(PAsp(DIP/DBA))，分子量优选为5kDa～15kDa。

更优选地，所述PEG的分子量选定为2kDa，所述PAsp(DIP/DBA)的分子量选定为10kDa。

在第二个方面，本发明提供了一种酸性响应纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：

S1、以单甲氧基聚乙二醇(PEG-OH)为原料合成氨基化的PEG-NH₂；