[发明专利]吉非罗齐及其衍生物用于治疗和/或预防神经退行性疾病的用途

说明书

本发明提供了吉非罗齐、其药学上可接受的盐、酯、或立体异构体在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的用途。其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。本发明还提供了一种治疗和/或预防神经退行性疾病的药物组合物，其中所述药物组合物包含前述的吉非罗齐、其药学上可接受的盐、酯、或立体异构体；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体。本发明还提供了包含吉非罗齐、其药学上可接受的盐、酯、或立体异构体的药物组合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物新用途技术领域，特别是涉及吉非罗齐及其衍生物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的用途。

背景技术

吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名：2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸，结构式如下：

吉非罗齐已知为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，用于治疗高脂血症，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者。

神经退行性疾病(NDD)，包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森症(PD)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿症(HD)等，是危害甚大的脑部病变，已逐渐成为世界性的卫生保健难题。遗憾的是，对于这些疾病，治疗方案仍局限在病症的控制方面，并没有可以阻止疾病发生的修饰药物。尽管这些疾病有各自的特点，但很多情况下，它们会有一些相同的症状和神经病理条件。

例如，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)，俗称老年痴呆，是世界上最常见的神经退行性疾病。随着人口的迅速老龄化，其发病率也在不断上升。临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍，常见的早期症状是轻度认知障碍，难以记住最近发生的事情，并伴随感情冷漠和情绪低落等。随着疾病的发展，症状可能会发展为长期记忆的丧失，无法正确认知和判断周围事物，甚至不能认出亲属。此外还会出现语言能力的丧失和行为障碍，无法完成行走、吞咽等简单动作，完全丧失交流能力和自理能力，身体机能的逐渐丧失最终导致死亡。在中国，大约1000万人被AD困扰，居世界之首，大约有550万美国人有AD，到本世纪中叶，这个数字将达到1380万。在发达国家，AD是耗费社会财政补助的主要疾病之一。

AD的特征是渐进性记忆丧失和其他认知功能障碍，如运动能力受损、推理和判断能力受损等。AD的主要病理特征包括神经元胞外由β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑，神经元胞内由于过度磷酸化的微管相关蛋白tau(microtubule-associatedprotein tau，MAPT)聚集形成的神经纤维缠结，以及突触功能障碍和神经元丢失等。

目前，AD的治疗方式主要是辅助性治疗，这些药物都只能在一定程度上改善病人的症状，还没有彻底治愈该疾病的药物。

现有的辅助治疗药物有以下几种：

盐酸多奈哌齐(英文名为Aricept)，1996年和1997年在美国和欧盟获批，治疗机制是抑制乙酰胆碱酯酶，从而增强胆碱能传递，而在AD病人体内这种传递是缺乏的。

卡巴拉汀(英文名为Exelon)分别于1998年和2000年在欧盟和美国获批，它的作用机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶。

加兰他敏(英文名为Razadyne或galantamine)，分别于2000年和2001年在欧盟和美国获批，它的作用机理和Aricept非常类似。

美金刚(英文名为Namenda)，分别于2002年和2003年在欧盟和美国获批，它是第一个通过阻止N-甲基-D-天门冬氨酸受体从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药。