[发明专利]一种双利奈唑胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种双利奈唑胺的合成方法，所述方法包括将(S)‑5‑(氨基甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑5‑(氯甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑烷‑2‑酮为起始物料，在非质子溶剂、缚酸剂、催化剂存在条件下进行耦合对接，经纯化后得到其前体，再经乙酸酐乙酰化得到最终产品。本发明的合成方法对利奈唑胺的杂质对照品的研究提供了可产业化的物质基础。

技术领域

本发明涉及药物化学领域技术领域，具体而言，本发明涉及一种双利奈唑胺的合成方法。

背景技术

双利奈唑胺的结构如式(I)所示：

利奈唑胺(linezolid)，化学名为1,4-二氢-1,6-二甲基-4-(3-硝基甲苯)-3,5-吡啶二羧基-2[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有L型、T型的钙离子双通道阻滞剂。

双利奈唑胺(Bis-linezolid，式I)是合成利奈唑胺的过程中的一个重要副产物，可作为利奈唑胺杂质分析与控制的关键杂质之一。目前该药在临床应用中仍有一些不良反应，是否与化合物式I有关，有待于研究和跟踪相关的研究报道，但通过严格控制利奈唑胺的质量，提高质量标准有望减少该药物的不良反应。合成得到的双利奈唑胺，纯度高，可作为相关物质对照品检测利奈唑胺原料药中杂质产物的含量，对控制利奈唑胺原料药的产品质量及其杂质研究具有重要参考价值。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明人开发了一种双利奈唑胺的生产方法，通过该方法得到的双利奈唑胺纯度超过98％，反应条件简单，且工艺稳定。

本发明的目的在于提供了一种双利奈唑胺的合成方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种双利奈唑胺的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物2(即(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮)与化合物3(即(S)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮)进行偶联反应，得到双利奈唑胺的前体即化合物4；

(2)将步骤(1)得到的化合物4与乙酸酐反应，得到双利奈唑胺即化合物1；

在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2和化合物3的偶联反应是在非质子有机溶剂中进行的。

在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2和化合物3的偶联反应是在非质子有机溶剂中、和在催化剂和缚酸剂存在下进行。

在一些实施方案中，步骤(1)中所述非质子有机溶剂为二甲基甲酰胺即DMF、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙酸乙酯中的一种，优选地，为二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，步骤(1)中所述的催化剂为CuBr、CuI、CuCl、CuBr、或Cu₂O，优选地，为CuBr。

在一些实施方案中，步骤(1)中所述的缚酸剂为NaOH、KOH、CsOH、KHCO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、或Cs₂CO₃，优选地，为Cs₂CO₃。

在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与化合物3的摩尔比为1：1.5～3。

在一些实施方案中，步骤(1)中化合物2与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。