[发明专利]一种甲硝唑药物共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种甲硝唑‑焦性没食子酸药物共晶及其制备方法。共晶的基本结构单元由1个甲硝唑分子和1个焦性没食子酸分子通过非共价相互作用组合生成。共晶属于单斜晶系，空间群为P21/n，其轴长a=6.399~8.399Å，b=22.598~24.598Å，c=6.874~8.874Å，轴角α=γ=90°，β=100.88~102.88°。在X‑射线粉末衍射图样中，共晶在衍射角2θ=13.807°，15.093°，24.676°，26.154°，27.503°处有主要峰。本发明为在不改变甲硝唑共价结构的前提下进行晶型改造提供了可能。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种甲硝唑药物共晶及其制备方法。

背景技术

固体药物在结晶时由于受到结晶条件和结晶方式等因素的影响，使晶格中药物分子间的结合方式发生改变，造成同一种药物分子具有两种或两种以上空间排列方式、晶胞参数和晶习，从而使药物分子形成不同的晶体结构(即晶型)；而不同的晶型对药物的溶解性、稳定性、生物利用度乃至药效等都有重要的影响。因此，探讨药物晶体结构对药物活性影响的规律性已经成为药物研发新的热点方向。随着研究工作的不断深入，近年来，药物共晶作为晶型药物研究的一个重要分支引起了学术界和产业界的广泛关注。药物共晶中药物活性成分与共晶形成物通过氢键等非共价键作用连接，不改变药物的共价结构，从而不会对药物原有的作用方式产生影响。相对于药物自身晶型数量的局限性以及传统的成盐法不适用于不可解离分子的事实，药物共晶不仅扩大了晶型药物的种类和数量，还扩展了药物改造适用的范围。在制备药物共晶时，通过选择与原有药物具有联合用药效果的共晶形成物，可以发挥药物之间的协同作用，增强药物的药效，降低毒副作用并提高疗效。采用共结晶技术制备药物共晶有望成为替代现有复方制剂的新的药物制剂研究策略。

甲硝唑是中国药典收载的抗厌氧菌、抗滴虫药，其对革兰氏阴性厌氧菌，包括脆弱拟杆菌和梭形杆菌有较好的活性，它还对革兰氏阳性厌氧菌，包括梭形芽胞杆菌和真菌的敏感菌株有活性，常用于治疗厌氧菌导致的感染。与同属咪唑衍生物的抗菌药物替硝唑相比，甲硝唑在人体内的清除半衰期只有7.2 h，而替硝唑的清除半衰期为12.5 h。较短的半衰期造成了患者使用的不便。更为严重的是，由于甲硝唑的治疗剂量较大，单次给药量可达2.0 g，导致甲硝唑的血药浓度的峰值过高，产生峰谷效应，有可能带来严重的毒副作用，比如剂量依赖的神经毒性，导致严重的甲硝唑诱导的脑病和神经病。这些缺点都限制了甲硝唑在抗菌方面的应用，不利于多种疾病的治疗。为克服这一问题，本发明采用共结晶技术对甲硝唑进行晶体结构改造，制备具有缓释效果的甲硝唑药物共晶，解决甲硝唑半衰期短和血药浓度峰谷效应的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的甲硝唑药物共晶及其制备方法。

本发明以甲硝唑作为药物活性成分，其化学名是2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，结构式如a所示，选用焦性没食子酸作为共晶形成物，其化学名为1,2,3-三羟基苯，结构式如b所示。

本发明所述的甲硝唑-焦性没食子酸药物共晶具有如下特征。