[发明专利]基因治疗Leber遗传学视神经病变

说明书

本发明涉及基因治疗Leber遗传学视神经病变。具体地，本发明意外地发现了在基因治疗眼部疾病(即施用本发明所述的重组腺相关病毒)之前和之后施用美卓乐，不仅可以显著提高治疗的效果，还可以有效预防和/或治疗基因治疗的并发症，如选择性白内障摘除、葡萄膜炎、前房炎症、玻璃体炎，并且副作用小。

技术领域

本发明涉及基因治疗领域，具体涉及基因治疗Leber遗传学视神经病变。

背景技术

Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种主要累及黄斑乳头束纤维，导致视神经退行性变的遗传性疾病，是一种病因及机制尚未阐明的母系遗传病，最早报道于1858年，并于1871年以第一个描述其临床特征的德国学者Leber名字命名。LHON较为罕见，临床表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，同时可伴有中心视野缺失及色觉障碍。目前常使用神经营养药物治疗或使用中医中药治疗，但均疗效欠佳。因无有效治疗方法，一旦发病，仅少数可以好转，多数患者最终走向失明的结局。故自发现该病以来，就受到部分医者关注，也一直在探寻病因、机制及治疗方法。

人类基因组计划(human genome project,HGP)实施是医学的一大进步，医者终究对多数疾病可以追根索源。部分研究者借助HGP衍生的生物工程技术对LHON进行了分子水平的研究。1988年Wallace^[2]发现第一个LHON相关突变位点m.11778GA，后来研究者又陆续发现60多个线粒体DNA(mitochondrion DNA，mtDNA)突变位点。目前国际公认，包括m.11778GA，m.3460GA和m.14484Tc这三个常见原发突变位点在内的mtDNA突变是LHON发病的分子基础。

随着分子生物学水平的提高，以基因测序、基因诊断、基因治疗为代表的基因工程技术日趋成熟，人类对疾病本质的认识进一步深化、治疗手段更为精准。

人眼因其特殊生理及结构特点使其成为研究者心目中的基因治疗的首选器官。2007年是眼部疾病基因治疗的元年，美国和英国的三个研究小组针对Leber先天黑矇症(LCA)的基因治疗成功地开展了临床试验，在安全性和有效性方面均取得满意结果，开启了眼部疾病基因治疗的先河。随后，包括视网膜色素变性(RP)在内的多达31项眼部疾病基因治疗临床试验被批准。

LHON呈青壮年多发、不完全外显及性别偏向的特征；在亚洲区约1.18/10000的发病率，原发突变位点m.11778GA突变率约占87％-92.9％，而中国这一突变率约90％。换言之，中国大约有15万例原发突变位点m.11778GA突变而发病的LHON患者。

2011年完成全球首例LHON患者的基因治疗临床研究，参与临床研究的9例LHON基因治疗的患者至今已经观察7年，其疗效和安全性得到了充分的验证，注射药物后患者的视网膜外观和形态没有异常。2015年，美国Guy教授等也做了类似的研究，他们治疗14例患者，有6例视力提高，但有两例发生葡萄膜炎。法国GenSight Biologics进行LHON基因治疗的临床试验15例，出现了2例选择性白内障摘除、2个严重的前房炎症和玻璃体炎症事件。

因此，本领域急需开发新的更安全的基因治疗方法和药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种更安全的基因治疗眼部方法和药物。

本发明的第一方面，提供了一种药物组合，所述药物组合包括：

(A)第一药物，所述第一药物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为重组腺相关病毒，所述重组腺相关病毒包含编码多肽的外源核酸，所述多肽为恢复或增强视神经或视网膜细胞功能的多肽；和(b)药学上可接受的载体；和

(B)第二药物，所述第二药物为美卓乐。

在另一优选例中，所述恢复或增强视神经或视网膜细胞功能包括治疗或改善视神经或视网膜(细胞)病变，和/或恢复或提高受试者视力。