[发明专利]一种治疗骨髓造血系统损伤后修复的药物

说明书

本发明提供了SphK2抑制剂ABC294640用于制备促进骨髓移植后造血系统和免疫系统重建的药物中的用途。ABC294640可以增加造血干数量和功能，同时增强其向多种血液细胞和血液免疫细胞分化能力，帮助病人快速渡过移植后的危险期。本发明为治疗骨髓移植病人的各种造血功能异常的并发症提供了新的药物来源。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及ABC294640治疗骨髓移植病人造血和免疫系统功能恢复障碍疾病中的应用。

背景技术

造血干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，其主要作用是分化产生红细胞、血小板以及白细胞等各类血液免疫细胞，支持机体造血和免疫系统的更新。造血干细胞对于机体正常造血功能的维持和损伤修复有重要意义。原发性病变、环境中的射线、临床治疗中的化学药物和射线辐射均会对造血干细胞有严重的损伤，导致病人造血功能障碍、血象降低和白细胞下降免疫功能紊乱甚至生存率降低。因此，提高造血干细胞的造血功能对治疗造血功能障碍及其相关疾病至关重要，但是目前尚无有效针对造血干细胞功能增强的治疗干预手段。

ABC294640，结构如式1所示，是鞘氨醇激酶2(SphK2)的抑制剂，可以抑制SphK2的功能减少鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的产生。S1P是真核生物体的第二信使可以发挥多种重要生理功能，可促进癌组织生长和病理性炎症的发生。现在研究发现ABC294640对多种实体瘤包括胰腺肿瘤、肝癌、胆管癌和多发性骨肉瘤，有抑制肿瘤生长、减少免疫炎症反应的治疗作用，相关实验已经在美国开展临床二期实验，以色列生物制药公司RedHill报导药物YelivaTM(ABC294640)在一期临床实验中，证实该药物具有良好的安全性和耐受性，主要副作用是1-2级的疲惫感和恶心感。然而ABC294640对造血干细胞的作用还未见报道。

发明内容

本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：

通常认为，SphK2基因(小鼠NCBI登录号:NP_001166032，人Genbank Gene ID:56848)缺失会导致多种肿瘤细胞的生长缓慢、凋亡发生和成瘤能力减弱。发明人运用SphK2基因敲除小鼠模型首次发现，SphK2基因敲除小鼠造血干细胞在骨髓移植后造血重建速度加快，表现为骨髓移植后血小板和血液免疫细胞恢复加快。这说明SphK2基因是靶向造血干细胞治疗骨髓移植后造血功能障碍性疾病的有效治疗靶点。

本发明还首次证明了SphK2抑制剂ABC294640在骨髓移植后造血功能障碍性疾病治疗中的应用。发明人发现，接受造血干细胞骨髓移植后小鼠腹腔注射ABC294640后可以使造血干细胞数量显著增加，并且血小板和血液免疫细胞恢复速度显著加快，对造血干细胞骨髓移植后的血象恢复有显著治疗作用。

本发明将现有的SphK2抑制剂ABC294640这个小分子化合物发掘出新的药用价值，将其应用于造血干细胞骨髓移植后造血功能障碍的治疗。

因此，本发明提供了：

SphK2抑制剂在治疗造血干细胞骨髓移植后造血功能障碍中的应用，所述的疾病是由造血干细胞骨髓移植引发的。其中，SphK2抑制剂抑制SphK2基因的表达或者抑制SphK2蛋白的功能，所述的SphK2抑制剂优选是ABC294640。

附图说明：

图1.造血干细胞骨髓移植后，注射SphK2基因抑制剂ABC294640使得造血干细胞数量显著增加。

图2.抑制剂ABC294640注射显著加快造血干细胞骨髓移植后血小板恢复速度。

图3.抑制剂ABC294640注射显著加快造血干细胞骨髓移植后白细胞恢复速度。

具体实施方式

结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。