[发明专利]一种托吡卡胺杂质及用途

说明书

本发明公开了一种托吡卡胺杂质X在托吡卡胺质量检测和/或控制中的应用及其定位溶液的制备方法，并将定位溶液应用到托吡卡胺及其滴眼制剂的有关物质检测当中。该方法利用托吡卡胺在碱性条件下，能在普通实验室中定向破坏为杂质X，并对杂质X进行了化学结构确认；破坏溶液中同时含有托吡卡胺和杂质X，可作为定位对照溶液，在一般实验室条件下用于HPLC系统中杂质X定位，从而提高杂质测定的针对性，可用于托吡卡胺及其滴眼制剂中的杂质检测。本发明的方法操作简单、针对性强，又规避了昂贵杂质对照品的使用，使方法能普及及推广使用，具有很好的应用价值。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种托吡卡胺杂质X在托吡卡胺质量检测和/或控制中的应用及其定位溶液的制备。

背景技术

托吡卡胺的化学名为：N-乙基-2-苯基-N-(4-吡啶甲基)羟丙酰胺，其化学结构式如(I)所示。托吡卡胺是一种抗胆碱药，能阻滞乙酰胆碱引起的虹膜括约肌及睫状肌兴奋作用。临床上主要以滴眼液的制剂形式用于治疗散瞳和调节眼肌麻痹，

目前，托吡卡胺原料药及其滴眼制剂在ChP 2015年版、USP40-NF35版、EP 8.0版及BP 2017版中均有收载，各国药典标准采用HPLC法或TLC法测定托吡卡胺原料药有关物质。但本发明人发现，托吡卡胺原料药及其制备的制剂中，如托吡卡胺滴眼液、复方托吡卡胺滴眼液等，在本发明的分析方法下，在保留时间约为39min左右存在一个含量高于0.6％的杂质，本发明命名为杂质X；各国药典均未对该杂质进行专门的论述和限度规定，也未见其他文献报道该杂质的制备与确认。该杂质X的化学结构式(II)所示。

托吡卡胺原料药及其滴眼制剂中含有的杂质，将影响产品使用的安全性，且目前对托吡卡胺滴眼制剂的临床副反应报道较多，更应对样品中的杂质进行彻底研究，严格控制，因此，研究开发托吡卡胺原料药及制剂中杂质X的定量检测方法，对其限度进行规定，十分必要，鉴于我国境内尚未有杂质X对照品的生产机构及供应商，开发该杂质X的制备方法，也十分重要。

发明内容

本发明的第一个目的是提供托吡卡胺杂质X在托吡卡胺原料和/或制剂质量检测和/或控制中的应用。

本发明的第二个目的是提供检测托吡卡胺原料和/或制剂中杂质X的方法。

本发明的第三个目的是提供托吡卡胺杂质X定位溶液的制备方法。

本发明提供了一种托吡卡胺的杂质化合物X，

本发明的一种托吡卡胺的杂质化合物X的定位溶液的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

(1)精密称取托吡卡胺对照品约10mg，置10ml玻璃试管中，加入适量的碱性溶液，摇匀；

(2)在水浴加热一定时间，使产生杂质化合物X，取出，放冷；

(3)加与碱相同量的酸进行中和，使反应停止，用水稀释至刻度，摇匀，获得含有杂质化合物X的定位溶液。

上述本发明的制备方法，其特征在于：步骤1)中碱性溶液的用量至少足以产生化合物X，步骤2) 中，加热的温度和时间足以产生足够的化合物X。

本发明还提供了托吡卡胺的杂质化合物X及其定位溶液在托吡卡胺原料药及其制剂质量控制中的用途。

上述本发明的用途，包括对托吡卡胺及其杂质化合物X的分离检测，其检测方法包括如下步骤：

(1)将托吡卡胺纯品在碱性条件下降解进行破坏试验得到杂质X的溶液；

(2)用待测样品制备供试品溶液；

(3)用供试品溶液制备自身对照溶液；