[发明专利]一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用，其中具有pH敏感性的轻度交联聚合物纳米含有亲水段组分聚乙二醇丙烯酸酯和疏水段组分甲基丙烯酸酯，亲水段与疏水段通过交联剂原酸酯连接起来，由此形成的聚合物纳米具有pH敏感性，采用透析法制备pH敏感型疏水性药物纳米颗粒。由于pH超敏感聚合物纳米能对肿瘤组织胞外微酸环境做出精确反应，从而改变聚合物纳米的构象，导致聚合物纳米崩解，以及粒径的变化，进而增强肿瘤细胞的摄取能力；同时制备简单，便于推广，在生物医用材料尤其是药物递送领域中具有巨大的开发前景。

技术领域

本发明涉及一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用，属于小分子药物负载和递送领域。

背景技术

对于临床上大多数癌症的治疗，化学疗法是不可替代的治疗策略。但化疗药物由于肿瘤选择性差，导致在临床上抗肿瘤效果不显著，同时也会对正常组织或器官产生毒副作用。近些年来聚合物纳米药物传递系统的发展为解决这些问题提供了新的解决途径，目前经美国FDA批准上市的纳米药物如PEG化的阿霉素脂质体、道诺霉素脂质体化等在临床上显著地降低了化疗药物的毒副作用，在整体上提升了病人的存活率。但是其在肿瘤部位的药物富集能力仍需进一步提高。因此，迫切需要研发一种新型的纳米药物传递系统以提高化疗药物在肿瘤部位的靶向富集能力，从而获得更好的抗肿瘤效果。由于肿瘤组织特殊的理化特性，从血管到肿瘤细胞存在明显的pH梯度(血管：7.4；肿瘤组织胞外酸环境：6.5-7.2；内涵体：5.0-6.0；溶酶化：4.0-5.0)，因此，可通过精确设计pH敏感的纳米药物载体来提高抗肿瘤药物在肿瘤部位的靶向性。目前大多数的pH响应的纳米药物载体主要针对肿瘤细胞内的微酸环境(pH 4.0-6.0)，但是这些酸敏感药物载体依然无法精确区分肿瘤胞外微酸环境(pH 6.5-7.2)和正常生理环境(pH 7.4)，从而导致相对低效的肿瘤靶向性以及不可避免的在正常组织出现药物分布，也会导致在肿瘤细胞内酸刺激响应性弱、释药缓慢的问题。因此，有必要开发出pH超敏感的纳米药物载体，使其能够在血管中稳定存在并精确响应肿瘤组织微酸环境，进而增强抗肿瘤药物的靶向性和灭杀能力。

发明内容

本发明为避免上述现有技术所存在的不足之处，提供了一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用，以解决药物载体在肿瘤细胞内酸刺激响应性弱、释药缓慢等缺点。

本发明pH可解离轻度交联聚合物纳米材料，具有式(I)所示的结构：

式(I)中，R₁选自氢、烷基或取代烷基；R₂选自氢、或疏水基团；

20≤L≤500；20≤m≤500；5≤n≤200。

L为主链中甲基丙烯酸酯片段的聚合度，优选为20≤L≤250；m为主链中聚乙二醇丙烯酸酯片段的聚合度，优选为10≤m≤50。

进一步地，所述烷基为C1～C40的烷基；所述取代烷基中，取代基为巯基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺或马来酰亚胺；所述疏水基团为C1～C20的烷基、苯甲基或乙酰基。

优选的技术方案中，R₁为甲基；R₂为此时聚合物具有式(I-a)的结构：

本发明pH可解离轻度交联聚合物纳米材料的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：氮气条件下，将聚乙二醇丙烯酸酯和链转移剂4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸溶解在二氧六环中，加入偶氮二异丁腈(AIBN)作为反应的催化剂，40～80℃下搅拌反应4h～24h，反应完毕后得到线性纳米聚合物；