[发明专利]一种三重刺激响应聚丝氨酸水凝胶的制备方法及应用

说明书

本发明属于智能高分子材料技术领域，涉及一种三重刺激响应聚丝氨酸水凝胶的制备方法及应用。本发明用乙烯基L‑丝氨酸单体、水溶性引发剂和水溶性大分子交联剂，通过水相自由基聚合的方法制备水凝胶；所述水溶性大分子交联剂的分子末端含有碳碳双键结构。本发明以水为溶剂，采用一锅法合成水凝胶及包裹药物分子的水凝胶，制备方法简单，绿色环保，同时实现了原位包裹药物分子，药物加入量可精确控制且包裹率高达100%；本发明所得水凝胶含有丝氨酸片段，具有手性和良好的生物相容性，同时具有温度响应性、pH响应性以及离子强度响应性，在外界温度升高、溶液pH值变化、溶液离子强度增大时体积都会增大，可用来控制负载分子的智能释放。

技术领域

本发明属于智能高分子材料技术领域，涉及一种水凝胶材料，具体涉及一种三重刺激响应聚丝氨酸水凝胶的制备方法及应用。

背景技术

高分子材料也称聚合物材料，其中除了聚合物作基本组份外，为了改善加工性能和使用性能，往往添加有多种助剂或添加剂。高分子水凝胶通常是指聚合物交联形成的三维网络结构吸收溶剂溶胀但不溶解所形成的一类介于液体与固体之间的物质，既具有液体的流动性又具有固体的机械性能。因此在组织工程、传感器以及药物释放等领域应用广泛。而智能水凝胶（刺激响应性水凝胶）指的是其体积随着外界刺激如（光、电、磁场、pH、温度等）的变化而随之膨胀或收缩的一类特殊水凝胶材料。由于具有智能特性，这类水凝胶可以实现小分子如药物的包藏和智能释放。

目前，关于智能水凝胶的研究中以单重刺激响应性水凝胶的研究居多，尤其是温度敏感水凝胶。结构决定性能，温度敏感水凝胶的主要组成是温度敏感性聚合物。这类聚合物在水溶液中的溶解性受温度的影响，因而在特定温度呈现相转变，即在该温度溶解状态会发生突变。如果聚合物在加热至某一温度时由溶解变成不溶，称该聚合物具有低临界溶解温度（LCST）。如果聚合物在加热至某一温度时由不溶变成溶解，称该聚合物具有高临界溶解温度（UCST）。现有温敏性水凝胶主要为LCST型，其特征在于当溶液温度高于LCST时，水凝胶体积收缩。聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是研究最为广泛的LCST型温敏性聚合物。例如，中国专利文献CN104530336A公开了一种热敏感型、可生物降解水凝胶的合成方法，由N-异丙基丙烯酰胺、引发剂、生物降解性交联剂溶解在牛血清白蛋白中，加入光引发剂，采用光引发聚合得到一种热敏感型、可生物降解水凝胶。该智能载药体系在温度刺激下能够收缩并促进药物释放，但其仅对温度响应，因而使其应用领域受限。

以UCST型聚合物为原料制备的温敏性水凝胶的特征在于体积（或粒径）在溶液温度高于某一特定温度时膨胀。例如，Fu等用3-二甲基-（甲基丙烯酰氧基乙基）铵丙磺酸盐为单体，在水/乙醇（水/四氢呋喃）混合溶剂里制备了UCST型纳米凝胶， 该凝胶在温度升高时粒径由244 nm增加至278 nm。（Fu W, Luo C, Morin E A, et al. Acs Macro Letters,2017, 6(2):127-133.）。Zhang等以丙烯酰胺和丙烯腈为单体，以含双键PEO为大分子交联剂在DMSO中聚合，采用透析的方法除去DMSO得到了温敏性水凝胶，该温敏水凝胶在温度高于UCST时变软，可用于治疗动脉瘤的新型永久栓塞剂（Zhang Y, Gao H, Wang H, et al.Advanced Functional Materials, 2018, 28(9):1705962.）。然而，这些UCST型温敏水凝胶的制备方法比较复杂，而且不具有多重刺激响应性，影响了其在药物靶向及控释等领域的应用。

为增加靶向特性和调控手段，已有研究人员开展了多重刺激响应水凝胶的研究，目前主要通过以下两种方式得到多重刺激响应水凝胶。

一种方式是利用不同刺激响应特性的单体共聚从而赋予水凝胶多重刺激响应特性，得到传统的多重刺激响应水凝胶。例如，中国专利CN104072694B 公开的聚合物胶束同时具备了温度响应、pH 响应、还原响应和光响应，发明人利用具有光响应性的聚2-硝基苄酯和具有pH 和温度双重响应的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯通过具有还原响应性的二硫键连接得到聚合物在水中自组装得到胶束，但是该方法制备步骤较多，且胶束制备及载药过程使用了有机溶剂四氢呋喃，会带来环境污染问题。