[发明专利]一种唑吡坦的制备方法

说明书

本发明属制药领域，涉及了一种制备唑吡坦的方法，本方法采用马来酸酐和2‑氨基‑4‑甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应高收率制备唑吡坦；本方法的有益效果有：反应步骤短，工艺简单，仅四步反应获得目标产物唑吡坦，简化工艺流程；产品收率高；成本低，易于工业化：避免使用各种剧毒试剂，操作方便，工业化放大稳定。比较于现有技术，能减少对环境的污染。

技术领域

本发明属制药领域，具体涉及一种制备唑吡坦的方法。本方法以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应制备唑吡坦。具有收率高，操作方便，成本低廉，且易于应用于工业化生产的优点。

背景技术

现有技术公开了唑吡坦是一种非苯二氮卓类的短效镇静催眠药，由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，1995年始正式进口进入我国。目前我国用药市场上常用的唑吡坦酒石酸盐，其商品名包括思诺思、乐坦、诺宾等。研究表明，唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，能够激活γ-氨基丁酸A型受体(GABA_A)；GABA_A受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用，与苯二氮卓类催眠药相比，唑吡坦具有更弱的抗焦虑、抗惊厥或肌肉松弛等作用，且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响，自上市以来，该唑吡坦受到了人们的广泛关注，成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年，仅在美国的零售市场，赛诺菲便实现了9.5亿美元的销售额。

目前在公开的制备唑吡坦的技术路线中，大部分关于该种药物的合成工艺使用了剧毒品氰化钠或氰化钾和碘甲烷来实现咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的3位氰甲基化，例如，专利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180等。

U.S.Patent 6,407,240[P].2002.报道的方法中，其合成路线如下：

该方法合成路线长，收率低，多处使用剧毒试剂，如溴、碘甲烷、氰化钠等，部分反应条件难以放大。

ARKIVOC.2009Ⅱ,315-320.所报道的方法，其合成路线如下：

该工艺虽然进行改进，缩短了合成路线，但仍然使用了大量的碘甲烷和氰化钠，环境污染严重。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种原料制备简单，避免使用剧毒试剂以及操作简单的制备唑吡坦的方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的技术问题，提供一种唑吡坦的制备方法，本发明方法以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应制备唑吡坦；本方法采用的原料制备简单，避免使用到剧毒试剂，制备成本低，收率高，同时反应条件温和，操作简单，容易实现工业化。

具体的，本发明的一种唑吡坦的制备方法，其特征在于，按如下合成路线1，以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、卤化、偶联和酯胺交换反应合成唑吡坦，：

所述的R¹为H、C₁～C₈的脂肪烷基、芳香基或苄基；

所述的卤素X为溴或氯；

本发明中：马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷、DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h，其中优选的溶剂是甲苯，优选的温度是25℃～35℃，优选的2-氨基-4-甲基吡啶当量是2.0当量，优选的反应时间是1～3h。