[发明专利]一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用

说明书

本发明提供了一种蛋白受体激酶抑制剂的制备方法。具体地，本发明公开了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明还公开了上述化合物作为TRK激酶抑制剂的用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种蛋白受体激酶抑制剂。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-receptor kinase，TRK)是一类神经生长因子受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族，主要包括高度同源的TRKA、TRKB和TRKC三个成员，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因编码而成。这些受体酪氨酸激酶主要在神经组织中表达，并通过神经营养因子NTs(neurotrophins)的激活在神经系统的发育和生理功能中发挥重要作用。TRK作为酪氨酸激酶受体，每个TRK都有与其相对应的配体结合并激活其下游的信号通路。NGF(nerve growth factor)特异性结合并激活TRKA；TRKB的配体包括有BDGF(brain-derived growth factor)和NT-4/5(neurotrophin-4/5)；NT-3特异性结合并激活TRKC。三种TRK受体均含有用于配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域和具有激酶活性的胞内结构域。

当特定配体与相应受体的胞外结构域相结合，会引发受体的寡聚化和胞质内激酶结构域中特定酪氨酸残基的磷酸化，从而引起下游信号通路如Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT信号通路的激活，进而调控神经细胞的增殖、分化和存活等一系列生理过程。TRK信号通路通常被精确调控，而它的异常激活则与肿瘤发生密切相关。研究结果表明，引起TRK通路异常激活的机制有很多，包括基因融合、蛋白质过度表达和单核苷酸突变，这些异常与肿瘤的发病机制密切相关，特别是NTRK基因融合已被证实是导致多种肿瘤发生的重要因素，且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。在当前二代测序技术和精准医疗的迅猛发展下，越来越多的NTRK融合基因被发现，例如ETV6-NTRK3、MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1等。近年来的临床试验结果表明，这些融合基因是非常有效的抗癌靶点，且含有NTRK融合基因的肿瘤对TRK抑制剂有非常显著的响应率。

因此，越来越多的TRK靶点抑制剂被报道，如(WO2010048314、WO2011146336、WO2017004342)。同时，在临床试验阶段，已经发现有部分接受治疗的患者出现了耐药现象，并被证实是由酶活区域的部分碱基突变引起，例如NTRK1 G595R或G667C突变，NTRK3的G623R或G696A突变。因此，本领域仍然需要开发新一代TRK激酶抑制剂，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的TRK激酶抑制剂及其制备方法和用途，同时该类抑制剂具有一定的TRKA和TRKB选择性。

本发明第一方面，提供了一种式I所示的化合物，或其立体异构体或外消旋体，或其药学上可接受的盐：

其中，

环A具有如下式所示的结构：

各个X⁴各自独立地为C或N；

各个X⁵各自独立地为CR₇或N；其中，R₇为氢、氘，卤素，NH₂或OH；

R₁、R₂与和他们相连的氮原子共同形成6-12元并环(包括二环并环、三环并环)、桥环或螺环；其中，所述的并环、桥环或螺环含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；

R_A为

其中，