[发明专利]葛根素螯合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种葛根素‑钠‑七水螯合物新晶体。其晶体结构为单斜晶系，P2₁空间群，Z＝2，晶胞参数α＝90.00°，β＝91.97°，γ＝90.00°。与葛根素相比，葛根素‑钠‑七水螯合物在不同pH介质中的溶解度均有极显著的提高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种葛根素-钠-七水螯合物新晶体及其制备方法。

技术背景

螯合物是由中心离子和多齿配体结合形成具有环状结构的配合物。螯合物具有提高药物活性的作用， 例如槲皮素与Mo离子螯合，可提高其水溶性，从而增强抗肿瘤作用；Deferasirox(ICL670)是诺华公司研 发的一种新型铁螯合剂，用于治疗地中海贫血，疗效显著；螯合物还能降低药物毒副作用，例如干扰素与 残基二乙烯三氨基乙酸(DTPA)-普鲁兰多糖-Zn离子螯合，用于靶向治疗病毒性肝炎，可降低干扰素毒 副作用。

葛根素是从豆科植物葛根Pueraria lobata(Willd.)Ohwi.或野葛P.thunbergiana Benth.干燥根中提取的 一种异黄酮类化合物，化学名称为7-羟基-3-(4-羟基苯基)-1-苯并吡喃-4-8-(β-D-吡喃葡萄糖苷)，结构 如下图。葛根素药理活性广泛，具有抗炎、抗过敏和保护心血管系统等作用，用于辅助治疗冠心病、心绞 痛、缺血性脑卒中等疾病。葛根素属于BCS IV类药物，具有低溶解性、低渗透性的特点，临床上以注射 剂给药，具有溶血、过敏等不良反应。目前有研究将葛根素制备成固体分散体、自微乳和纳米粒等，可在 一定程度上改善葛根素溶解度，但存在载药量低、稳定性差等缺点，不能满足口服制剂开发的需要。

市售葛根素为一水合物，目前仅发现葛根素能由一水合物转变成二水合物，剑桥晶体学数据库中也仅 收录葛根素一水合物单晶数据，未见葛根素其他晶型报道。

本发明经过大量实验研究，首次发现葛根素能与钠离子产生配位键络合，形成葛根素-钠-七水螯合物 新晶体，该螯合物能显著提高葛根素的溶解度和溶出速率。

发明内容

本发明提供了一种葛根素-钠-七水螯合物新晶体的制备方法，及能用于单晶X射线衍射检测的高质量 晶体。

葛根素-钠-七水螯合物新晶体分子式为C₂₁H₃₃NaO₁₆，化学结构如下。

所述的螯合物属于单斜晶系；P2₁空间群；Z＝2；晶胞参数为α＝90.00°， β＝91.97°，γ＝90.00°；体积＝1236.8；R₁＝0.0700；wR₂＝0.1897。

所述的螯合物粉末X射线衍射图在2θ为8.4°、10.1°、13.9°、14.7°、15.6°、18.4°、19.8°、20.3°、23.8°、 24.3°、24.9°、26.3°、28.1°、30.6°处具有明显特征衍射峰；其红外谱图在3389、1625、1595、1562、1446、 1398、1352、1319、1263、1170、1132、1107、1084、1070、1014、911、889、835、797、748cm^-1处有特 征峰。

本发明葛根素-钠-七水螯合物的制备方法可以是溶剂挥发法或研磨法。

方法1：溶剂挥发法

称量葛根素与氢氧化钠(摩尔比1∶1)置烧杯中，加入适量溶剂，搅拌超声溶解，过滤，30度以下缓 慢挥干溶剂，残留物置真空干燥箱干燥，得到葛根素-钠-七水螯合物晶体。

在本发明优选实例中，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇中的一种或几种的混合物， 更优选甲醇。

方法2：研磨法