[发明专利]3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，其中，R为取代或未取代的苯基、稠环基、取代或未取代的杂环基中的一种。本发明还提供了上述3位哌嗪基查尔酮衍生物的药物组合物及其应用，通过针对P‑gp靶点的活性测试，都显示出较好的活性，对于治疗肿瘤的多药耐药十分具有实用价值，解决了现有技术中使用的逆转剂的合成较为困难、成本高的技术问题，十分具有意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指知一种3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人们生命健康的重大疾病之一，肿瘤的化学药物治疗仍然是肿瘤治疗不可或缺的重要手段，而接受长期化疗的癌症病人会在治疗过程中出现多药耐药性 (multiple drugresistance，MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制不同的其它抗肿瘤药物也产生交叉耐药性。产生MDR的最主要原因是P- 糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)对抗肿瘤药物的外排作用，其它原因还有多药耐药相关蛋白 (MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶、PKC和TopoII等。P-gp是MDR1基因表达产物，为ABC(ATP-bindingcassette)家族成员，含两个跨膜结构域，两个ATP结合结构域。P-gp的底物结合位点结合，消耗两分子ATP泵出一分子药物。而与MDR 有关的药物大多为一些亲脂性的天然产物，如：紫杉醇，阿霉素等。对P-gp逆转剂的作用机制研究可为逆转P-gp机制导致的肿瘤多药耐药性提供一定思路。P-gp的抑制剂是逆转MDR 的常用药物。包括：钙通道阻滞剂(维拉帕米)、环孢菌素A、抗激素类化合物(他莫昔芬) 等。而这些逆转剂的作用机制也不相同，有些作用于MDR1基因，降低P-gp的表达；有些与底物竞争结合P-gp；有些与P-gp ATP结合部位结合抑制其作用等，而这些逆转剂的合成较为困难，成本高。

查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。查尔酮类化合物的二个苯基上有不同取代基团，表现出不同的生物活性。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。但是天然查尔酮类分子仍存在针对性不强，活性普遍偏低等缺点，以查尔酮结构为结构模型，经过结构修饰与改造，发现高活性的分子已受到广泛重视。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供一种活性高的3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，其中所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，

其中，R为取代或未取代的苯基、稠环基、取代或未取代的杂环基中的一种。

较佳地，所述的稠环基包括萘基；所述的取代或未取代的杂环基中的杂环包括呋喃、噻吩、吡咯或者吡啶中的一种或多种，所述的取代的苯基、取代的杂环基中的取代基包括羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基或杂芳基中的一种或多种。

较佳地，所述的衍生物的结构式如通式(II)所示，

其中R₁、R₂、R₃、R₄独立的选自羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基和杂芳基中的一种；或者，

R₁与R₂一起或者R₃与R₄一起形成被羟基、卤素、硝基、烷基、烯基或硫氧基中的一个或多个取代的杂环。