[发明专利]一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用

权利要求书

1.一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成方法，其特征在于，所述多西他赛-1,2,3-三氮唑化合物的结构式如化合物A所示，

；

所述化合物A的具体合成步骤为：

（1）苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；

（2）肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；

（3）R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；

（4）R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；

（5）(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯与(Boc)2O反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；

（6）(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯发生酯水解反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸；

（7）10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(Boc)2O反应得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（8）13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在弱碱性催化剂作用下选择性的与丙炔酸反应得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（9）7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与TMS-N3反应得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（10）7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ脱去Boc基团得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（11）7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸反应得到；

（12）脱去对甲氧基苄基得到多西他赛-1,2,3-三氮唑化合物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把苯甲醇和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至100℃反应至原料消失；降温至内温25℃，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯；所述的苯甲醇与五羰基溴化锰的投料量质量比为10:0.5~1；

所述步骤（2）的具体过程为：在高压釜中把肉桂酸叔丁酯和羟胺化钠加入到水和甲苯的混合液中，再加入汞触媒，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4~5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8~9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；所述的汞触媒为硫酸汞或氯化汞；所述的肉桂酸叔丁酯与汞触媒的投料量质量比为10:5~20；所述的反应釜内的压强为0.05~0.15MPa。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体过程为：把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛加入甲苯中，再加入碳酸钾，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛的投料量摩尔比为1:1.1，R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和碳酸钾的投料量摩尔比为1:3；所述步骤（4）的具体过程为：在0℃条件下把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯加入到THF中，再加入氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加氧化试剂，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，蒸除溶剂THF后，加入丙酮，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5~6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；所述的氧化试剂为双氧水。