[发明专利]卢非酰胺的连续化合成方法

说明书

本发明提供了一种卢非酰胺的连续化合成方法。该连续化合成方法包括：在缚酸剂的存在下，将1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸甲酯与2,6‑二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应，得到连续化缩合产物，并将连续化缩合产物连续排出；将连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应，得到卢非酰胺，并将卢非酰胺连续排出。采用连续化合成方法不仅避免了常规路线中的环合步骤产生异构体，简化了终产品的纯化步骤，还降低了工艺成本，并有效缩短反应路线；同时相比于批次设备，上述合成反应在连续化合成装置中进行，由于反应体系小，热交换速度更高，从而使得反应的条件更加剧烈，但更加安全。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种卢非酰胺的连续化合成方法。

背景技术

卢非酰胺(商品名为Banzel)是瑞士诺华公司开发的用于癫痫辅助治疗的药物，2008年11月在美国上市。它是一种三唑类的衍生物，其化学结构与目前已经上市的抗癫痫药物不同，通过调节大脑钠离子通道活性而发挥作用。当卢非酰胺浓度大于10μmol/L时，它对单胺类、肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、AMPA-kainate、甘氨酸、NMDA或GABA神经递质-受体系统无明显影响。临床研究表明，癫痫患者对卢非酰胺辅助治疗的耐受性良好，癫痫发作次数减少。而且卢非酰胺对治疗耐受的局部或泛发性癫痫患者仍产生作用，且对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作的治疗也有辅助作用，可联合给药或单独给药。

卢非酰胺的合成路线主要有如下几条：

Batch路线：

在1988年，现有文献首次公开了以2,6-二氟苄溴为起始原料，经与叠氮化钠反应，再和丙炔酸环合得三氮唑羧酸，然后经酰氯化或者成酯后与氨气溶液反应得到终产物。该方法使用高危剧毒的叠氮化钠，而且路线较长，难以规模化生产，总成本较高。而后发明人对该路线进行了改进，使用2-氯丙烯腈替代丙炔酸进行环合，提高了反应收率(64％)并缩短了反应路线，但仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的2-氯丙烯腈。

2010年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法，该方法中以2，6-二氟苄溴和丙炔酸甲酯为起始原料，通过一锅法制得了卢非酰胺的，但收率仅为36％。且仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的丙炔酸甲酯；同年，另一篇文献报道了使用2，6-二氟苄溴经叠氮化后在亚铜离子的催化下与丙炔酸、丙炔酰胺或丙炔酸甲酯进行环合的路线进行制备，减少了环合过程中位置异构体的生成，能以64％～77％的收率得到目标产物。又一篇文献报道了使用价格较为便宜的3-甲氧基丙烯酸甲酯替代丙炔酸类化合物与2,6-二氟苄基叠氮在135℃下无溶剂进行环合反应后再氨解得到目标物的路线，产品总收率89％，该路线仍需要使用高危剧毒的叠氮钠。

2012年的一篇文献提供了一种使用丙炔醇替代丙炔酸与2，6-二氟苄基叠氮在亚铜离子催化下进行环合后再氧化成酸，最后成酰胺的路线，产品收率为71％。该路线仍然需要使用叠氮钠和价格昂贵的丙炔醇。

2013年的一篇文献提供了一种使用氧化亚铜为催化剂，以2，6-二氟苄溴、叠氮钠和丙炔酰胺为起始原料，一锅法合成卢非酰胺的方法，收率95％。该路线收率虽高，但使用了高危剧毒的叠氮钠，并且使用的亚铜催化剂为菱形十二面体晶体，价格较高。

2014年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法，该方法中使用价格较为便宜的2-溴丙烯酸酯替代昂贵的丙炔酸，但2-溴丙烯酸酯的制备需要使用易制毒和毒性较大的溴素做为溴化剂，后处理会产生较多的废水，面临巨大的环保压力。

2015年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法，该方法中使用DBU为催化剂，使用3-甲氧基丙烯酸甲酯与2，6-二氟苄基叠氮反应成环后再氨解的方法制备得到了卢非酰胺。同年，另一篇现有文献使用1，1，1-三氯甲基-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和2，6-二氟苄基叠氮为原料，采用一锅法制备卢非酰胺，收率为50％。该路线使用了难以制备且不稳定的1,1,1-三氯甲基-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮，且收率不高。