[发明专利]作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物

说明书

本发明涉及式I所示的六氢氮杂卓‑4‑基氧基苯甲酰胺类化合物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho‑激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病，以及含有所述化合物的组合物。其中，对R¹和R²两个取代基的限定如权利要求书中所述。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的新的六氢氮杂卓 -4-基氧基苯甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病中的用途。

技术背景

Uehata等人在Nature(1997,389,990-994)中首次报道了小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性的GTP-结合形式，随后结合并活化Rho激酶。已知两种同工型Rho激酶1和Rho激酶2。 Rho激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性的抑制以及由此上调肌球蛋白调节轻链的活性而钙敏感化。

已知Rho-激酶牵涉于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过度收缩的发生 (Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br J Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389， 990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42， 137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、心绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002， 40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18， 639-43)，心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人， Hypertension2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290， C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys Res Commun1999，262，211)、骨质疏松、内分泌功能障碍例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci 2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000， 46，440)、疼痛、例如神经性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491； Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine 1999，5，221；Somlyo等人，ResCommun2000，269，652)、血管生成(Uchida 等人，Biochem Biophys Res2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J 2000， 348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000， 269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science1997，275，1308-1311； Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成性病症(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood 1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal2000，12，645) 和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid 等人，JImmunol.2003，171，1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002， 168，400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278，29086-97)。Na/H 交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答结合元件)信号传导及其对脂质代谢的作用(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。