[发明专利]一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法

说明书

本发明提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其步骤为：将N‑(正丁基磺酰基)‑O‑[4‑(4‑哌啶基)丁基]‑L‑酪氨酸(替罗非班)加入到三烷(芳)基膦的有机溶液中，充分搅拌后过滤；滤饼经过有机溶剂洗涤和干燥以后，残留的钯含量降至1ppm以下。采用本发明所揭示的一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法所制得的盐酸替罗非班，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，涉及一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法。

背景技术

盐酸替罗非班CAS登记号：150915-40-5，化合物结构式如下所示：

盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等用以预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

盐酸替罗非班制备工艺主要以文献Tetrahedron,1993,49,5767-5776为基础：以N-丁磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐为原料制备中间体N-(正丁基磺酰基)-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸，再经过催化加氢，盐酸成盐得到终产品，其反应过程如下：

该方法易于操作，反应稳定，产率较高。中国专利CN101870672A在此基础上加以改进，提供了一锅法制备盐酸替罗非班的方法。两者在催化加氢反应中均使用了Pd/C作为催化剂，但在后处理过程中却都没有给出对应的除钯方法，这使得盐酸替罗非班原料药产品存在金属钯含量超标的严重隐患。

综上所述，申请人认为有必要寻找一种新的盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，以解决上述问题，确保盐酸替罗非班原料药产品的质量。

发明内容

本发明的目的在于公开一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，有效降低金属钯含量，以克服现有技术的不足之处。

为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，包括以下步骤：

S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。

S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。

S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。

本发明主要利用了有机膦试剂可以与金属钯配位作用的原理。在保证除钯效果的同时，还需要选择合适的洗涤溶剂以避免替罗非班中膦试剂有残留。与现有技术相比，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。

具体实施方式