[发明专利]负免疫检查点受体与WT1肿瘤疫苗的免疫调节剂及用途

说明书

本发明提供了负免疫检查点受体(CTLA‑4、PD‑1)与WT1肿瘤疫苗的免疫调节剂及用途，它们用来提高WT1肿瘤疫苗治疗肿瘤的疗效、降低负免疫检查点受体(CTLA‑4、PD‑1)抑制剂的副作用；同时，CTLA‑4、PD‑1抑制剂与WT1肿瘤疫苗联合，提高肿瘤免疫疗法效果。本发明涉及的免疫调节剂是CD13/APN的抑制剂。

技术领域

本发明提供了负免疫检查点受体(CTLA-4、PD-1)与WT1肿瘤疫苗的免疫调节剂及用途，它们用来提高WT1肿瘤疫苗治疗肿瘤的疗效、降低负免疫检查点受体(CTLA-4、PD-1)抑制剂的副作用；同时，CTLA-4、PD-1抑制剂与WT1肿瘤疫苗联合，提高肿瘤免疫疗法效果。本发明涉及的免疫调节剂是CD13/APN的抑制剂。

背景技术

人类N端氨基酶(Aminopeptidase N，简称为APN)，又称为人类CD13(本文以下称为CD13/APN)被发现存在于人体中。主要分布于肺、肠、肾的上皮细胞、纤维母细胞及中性粒细胞。(参见文献Xu Y et al.Antitumor activity of actinonin in vitro and invivo.Clin Cancer Res 1998 Jan；4(1)：171-6)。

F23是抗CD13/APN单克隆抗体，已知F23作用于CD13/APN活性点。CD13/APN主要是通过其N端酶学功能来调控某些活性信号蛋白。它可以灭活或激活某种多肽或蛋白，70％的白血病细胞表达这种CD13/APN。曾有人用F23作为抗肿瘤剂，如用于治疗白血病等(参见文献Xu Y，Scheinberg DA.，Elimination of human leukemia by monoclonal antibodiesin an athymic nude mouse leukemia model.Clin Cancer Res 1995 Oct；1(10)：1179-87)。

已有人发现，某些小分子化合物也可作为CD13/APN抑制剂。(参见文献Xu Y，Wellner D，Scheinberg DA.Cryptic and regulatory epitopes in CD13/aminopeptidase N.Exp Hematol 1997 Jun；25(6)：521-9)。这些小分子化合物包括商品名为ACTINONIN、BESTATIN和AMASTATIN等的药物(可购自SIGMA公司)。

癌症(肿瘤)免疫疗法目前成为重要攻克癌症的方向。2018年诺贝尔医学奖授予James P Allison和Tasuku Honjo“因为他们通过抑制负免疫调节来发现癌症免疫疗法”。

美国艾利森和日本本庶佑因发现两个T细胞负免疫检查点受体(CTLA-4、PD-1)的作用原理，通过抑制这两个负免疫检查点受体，让T细胞重新活跃起来杀死肿瘤细胞。

由于美国艾利森和日本本庶佑抑制这两个负免疫检查点受体时，没有优选肿瘤特异性靶标，如果T细胞过于活跃，同样会把正常的健康细胞清除掉，导致严重的药物副作用，可以引发人体器官衰竭。

本发明阐述一种免疫调节机理，提供优选肿瘤特异性靶标与调控CD13/APN来降低负免疫检查点受体抑制剂的副作用。

靶向PD-1的药物与其他负免疫检查点受体(如CTLA-4)相结合，可增强T细胞的免疫反应。

程序性细胞死亡蛋白1，也称为PD-1和CD279(分化簇279)，是细胞表面的一种蛋白质，通过下调调节免疫系统对人体细胞的反应。免疫系统，通过抑制T细胞炎症活动促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以阻止免疫系统杀死癌细胞。

PD-1是免疫检查点，通过两种机制防止自身免疫。首先，它促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡(程序性细胞死亡)。其次，它可以减少调节性T细胞(抗炎，抑制性T细胞)的细胞凋亡。