[发明专利]利用亚胺为起始原料一步构建类TRPA1调节剂前体的方法

说明书

本发明公开了一种利用亚胺为起始原料一步构建类TRPA1调节剂前体的方法。该方法以甲基(E)‑2‑(2‑((苯亚胺基)甲基)苯基)乙酸作为反应原料经羰基化反应，一步构建类TRPA1调节剂前体。本发明方法合成手段新颖，反应条件温和，操作工艺简洁，产率优良，符合绿色化学的发展要求。

技术领域

本发明属于医药、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用亚胺为起始原料一步构建类TRPA1调节剂前体的方法。

背景技术

TRPA1(transient receptor potential A1)，又称ANKTM1，是一种瞬间受体电位离子通道，激活后引起钙离子通透入细胞内。瞬时受体电位离子通道(Transient receptorpotential ion channels，am,s)是近年来发现存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的非选择性阳离子通道。其中TRPAl亚型被认为介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPAl还参与炎症性和神经病理性疼痛的发病机制。最新研究表明TRPA1的受体是咳嗽的“开关”。这一受体位于肺部表面的神经末梢上，如果有刺激物随空气进入肺部，遇到这一受体就会将其激活，从而引起一系列反应，使人咳嗽。

TRPA1首先被定义为一种感受伤害性低温刺激的TRP族离子通道，该通道能被低于17℃的低温刺激激活，因此将TRPA1定义为一种低温感受器。除了低温刺激，TRPA1还能被多种外源性刺激物质激活，比如异硫氰酸烯丙酯(芥子油的主要成分)、肉桂醛(肉桂油的主要成分)、大蒜素(大蒜提取物)、丙烯醛(催泪气体的主要成分)以及福尔马林等。在组织损伤、炎症反应和氧化应激中释放的一些内源性物质，经研究发现也具有激活TRPA1的作用。除了介导生物对外界低温、刺激性化学物质和机械刺激的感受，TRPA1还参与炎症性疼痛发病机制。正是因为TRPA1的这些特性，使得TRPA1成为疼痛治疗的新靶点，广泛的应用于药物研发领域。因此关于TRPA1调节剂的研究工作一直是医药研究领域的研究重点。其结构式如下：

本发明合成的类TRPA1调节剂前体，其结构式如下：

通过亚胺为起始原料一步构建类TRPA1调节剂前体，为该类化合物的合成提供了新的合成路径，因其简单的合成线路，具有巨大的应用价值。

目前文献报道的这类TRPA1调节剂前体的合成方法非常少，合成路径如下：

以上合成路线存在以下缺点：

(1)操作步骤繁琐，不利于大规模工业生产。

(2)合成成本高昂。

(3)使用低温操作，增加了操作难度。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用亚胺为起始原料一步构建类TRPA1调节剂前体的方法。

具体步骤为：

(1)按照以下摩尔比称取原料，催化剂:氧化剂:甲基(E)-2-(2-((苯亚胺基)甲基)苯基)乙酸＝0.05～0.5:1～4:1。

(2)将步骤(1)称取的甲基(E)-2-(2-((苯亚胺基)甲基)苯基)乙酸、催化剂和氧化剂置于反应容器中，加入溶剂和一个当量的水，套上充有一氧化碳和氧气的气球，在40～150℃下进行羰基化反应1～72小时。

(3)将步骤(2)制得的产物采用柱层析法分离纯化，柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～40:1，分离纯化后，即制得类TRPA1调节剂前体。

所述催化剂为二氯二乙腈钯。

所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、醋酸铜、氧化铜或过硫酸钾。