[发明专利]卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药、制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种卡巴他赛‑寡/聚乳酸偶联前药及其制备方法，包括：缩合剂和催化剂作用下，卡巴他赛与寡/聚乳酸发生酯化反应，得到所述的卡巴他赛‑寡/聚乳酸偶联前药。本发明同时公开了上述卡巴他赛‑寡/聚乳酸偶联前药制剂及制备方法以及应用。本发明将寡/聚乳酸与卡巴他赛共价偶联，可以调控卡巴他赛在体内的释放速率，防止卡巴他赛因暴释而析出，延长其在体内的循环周期，增加最大耐受剂量。同时，寡/聚乳酸已被美国FDA批准上市使用，具有很好的应用前景。卡巴他赛‑寡/聚乳酸前药与两亲性高分子PEG_5k‑PLA_8k组装形成纳米粒，具有被动靶向作用，易通过EPR效应滞留于肿瘤部位，从而较大地降低药物对正常组织的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药、制剂及其制备方法与应用。

背景技术

卡巴他赛(cabazitaxel)是一种紫杉烷类衍生物，于2010年6月经美国FDA批准上市用于激素难治性转移性前列腺癌的治疗。相比于紫杉醇、多西他赛，卡巴他赛具有更强的抑制肿瘤增殖的活性，并且卡巴他赛与P-糖蛋白(P-glycoprotein)的亲和力较低，药物耐受性的几率低，可以用于治疗多药耐药性肿瘤。其主要是通过与肿瘤细胞内的微管蛋白结合，使微管更趋于稳定，抑制微管解聚，影响有丝分裂的进行，从而抑制肿瘤细胞增殖。

卡巴他赛虽然药物耐受性几率低、抗肿瘤效果强，但是其水溶性差，需要通过添加表面活性剂(氢化蓖麻油、吐温80)和乙醇。而表面活性剂在临床应用时表现出一定的生理毒性，且卡巴他赛本身具有较强的骨髓抑制毒性，这两点均较大程度地影响了其在临床上的应用。在临床Ⅰ期试验中，卡巴他赛的最大耐受剂量(MTD)仅为25mg/m²，远小于紫杉醇的175mg/m²以及多西他赛的60-100mg/m²。为了降低卡巴他赛的毒副作用，延长其在体内的循环周期，需要对卡巴他赛进行结构设计。

目前主要是将卡巴他赛制成纳米制剂以增加其水溶性。

发明内容

本发明提供了一种卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药、制备方法、制剂以及应用。

发明将无毒且具有很好的生物相容性和生物可降解性的寡/聚乳酸链(PLA)与卡巴他赛(CTX)2’位上的羟基共价偶联，得到卡巴他赛-寡/聚乳酸前药，再将合成得到的卡巴他赛-寡/聚乳酸前药与两亲性聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG_5k-PLA_8k)共溶形成纳米粒，具有较好的抗肿瘤活性。

一种卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药，结构如下式所示：

m＝1-10,n＝2-100。

m＝1-10。作为优选，m＝2或3。

n＝2-100。作为优选，n＝5～40，进一步优选为n＝8～36，作为进一步优选，n为8、18、36。

本发明提供了一种上述卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药的制备方法，包括：缩合剂和催化剂作用下，卡巴他赛与寡/聚乳酸发生酯化反应，得到所述的卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药；

所述寡/聚乳酸结构式如下：

作为优选，m＝2或3。

作为优选，所述寡/聚乳酸为寡/聚乳酸(600)、寡/聚乳酸(1200)以及寡/聚乳酸(2600)。

作为优选，所述寡/聚乳酸为下列之一：

作为优选，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。