[发明专利]一种2，4，6-三氟苯甲胺的制备方法

说明书

一种2，4，6‑三氟苯甲胺的制备方法，以均三氟苯为原料，用四氢呋喃为溶剂，在低温下，通过正丁基锂进行锂化，N,N‑二甲基甲酰胺进行醛基化得到2，4，6‑三氟苯甲醛，简单浓缩后，未经分离的2，4，6‑三氟苯甲醛粗品和羟胺反应生成高纯度的肟。肟再在镍催化剂的作用下与氢气反应得到粗品，粗品经过蒸馏后得到目标产物2，4，6‑三氟苯甲胺。

技术领域

本发明属于医药化工领域。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。Bicteravir（化学式1）是Gilead 公司开发的治疗HIV的药物，由Bicteravir（50mg）、Emtricitabine（200mg）、与Tenofovir alafenamide（25mg）三种成分组成的药物Biktarvy，于2018年2月8日经FDA批准在美国上市。

化学式1. Bictegravir的结构.

2，4，6-三氟苄胺是合成Bictegravir的重要中间体，就其合成方法而言，文献报道的方法主要有以下几种：专利CN104610068A报道了以1，3，5-三氟苯为原料，通过低温下锂化、醛基化、还原、卤代、氨解制备1，3，5-三氟苄胺的方法，产品纯度99%左右（式1）。

 专利CN107778183A、CN106349083A均报道了以2，4，6-三氟苯甲腈为原料，通过氢化反应来制备2，4，6-三氟苄胺的方法。其中，CN10778183A还对原料2，4，6-三氟苯甲腈的制备方法进行了报道（式2）。

上述文献报道的两种方法中，第一种方法产品的收率高，纯度也能达到99%左右，但是其合成线路较长，使用了价格较贵的硼氢化物，产品的成本较高；在氯代反应中使用了氯化亚砜和吡啶，对环境不友好，有较大的环保压力。而第二种方法中，虽然使用了价廉易得的原料，但在后续反应过程需要使用价格昂贵的钯催化剂才能得到高的收率，而用价廉的镍催化剂时，反应收率很低，这样导致产品的成本高；此外，此线路在第一步反应中使用环丁砜为溶剂，该溶剂沸点高、水溶性好，回收困难，环保压力大；虽然文献中未提及产品中杂质的情况，但从反应线路看，此线路还可能存在反应选择性不好的问题，产物中杂质的数量和含量较高，给分离和纯化带来困难。

发明内容

针对现有技术的缺陷，申请人旨在找到更为理想的合成线路和工艺，避开现有方法的不足。本发明反应线路短；原材料价格便宜、易得，收率较高，产品的原料成本低；后处理过程简单，中间体易于分享和纯化，易于生产和生产控制；工艺稳定，产品质量好；使用可回收、对环境影响小的醚类、烃类、醇类有机溶剂，对环境更为友好。

具体的反应过程如下式所示：

以均三氟苯为原料，用四氢呋喃为溶剂，在低温下，通过正丁基锂进行锂化，N,N-二甲基甲酰胺进行醛基化得到2，4，6-三氟苯甲醛，简单浓缩后，未经分离的2，4，6-三氟苯甲醛粗品和羟胺反应生成高纯度的肟。肟再在镍催化剂的作用下与氢气反应得到粗品，粗品经过蒸馏后得到目标产物2，4，6-三氟苯甲胺。

具体实施例

，4，6-三氟苯甲醛肟的合成

实施例1：向1L反应瓶中加入66g均三氟苯，500mL 四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下降温到-80℃。缓缓滴加225mL 的2.5M正丁基锂正己烷溶液，加毕，再加入36.5g无水N,N-二甲基甲酰胺，保温反应至反应完全。将反应液加入到250mL的4M稀盐酸中淬灭，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压脱溶后得粗品，气相色谱检测纯度92.1%。