[发明专利]血管内皮细胞SIRT6基因的应用及药物

说明书

本发明公开了血管内皮细胞SIRT6基因的应用及药物，属于基因功能与应用领域。本发明以内皮细胞特异性SIRT6基因敲除小鼠为实验对象，通过与对照组SIRT6^flox/flox小鼠相比较，发现内皮细胞特异性SIRT6基因敲除小鼠的血管内皮NO释放水平及NOS酶活性显著下降，血管舒张功能、屏障功能受损，提示内皮细胞中SIRT6的缺失会导致严重的内皮功能障碍，进而可能引发其他心血管病变。这提示SIRT6基因具有保护内皮功能的作用，为SIRT6在研究防治心血管疾病的新靶点和新策略中所发挥的作用提供了理论依据和临床基础。

技术领域

本发明属于基因功能与应用领域，涉及SIRT6内皮特异性敲除小鼠的构建方法及SIRT6基因在内皮功能障碍相关疾病中的功能与应用。

背景技术

血管内皮是许多心血管疾病及其危险因素作用的重要靶器官。血管内皮具有屏障作用；同时，血管内皮作为体内最大的内分泌系统可分泌多种物质维持血管正常结构和功能，其中一氧化氮(Nitric oxide，NO)是临床评定内皮功能的重要指标。NO由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)催化其底物左旋精氨酸生成，具有扩张血管、抑制血小板的聚集与激活、抑制中性粒细胞与单核细胞对血管壁的浸润与吸附、抑制血管平滑肌细胞增殖和抗血栓形成，调节血管张力、维持血管稳态及血管内皮正常功能的心血管保护作用。当在各种内外因素的作用下，血管内皮细胞合成和释放多种血管活性物质和细胞因子之间的平衡被打乱，导致内皮功能障碍(Endothelial dysfunction，ED)。其最主要的特征是血管内皮NO生物利用度下降和内皮依赖性血管舒张功能受损。

内皮功能障碍是造成动脉粥样硬化的始动环节，也是其发生和发展的基础,同时也是糖尿病血管病变、高血压、急性冠脉综合征等心血管病变的重要病理生理基础。在动脉粥样硬化早期，即内皮功能障碍阶段通过干预措施保护内皮功能无疑可减少动脉粥样硬化的发病率并降低其致残致死率，具有重要的临床意义。目前认为内皮功能障碍可以部分逆转，因此，阐明其机制并找到安全有效的干预措施是防治心血管疾病的关键环节。

SIRT1-SIRT7为第III类组蛋白去乙酰化酶(Sirtuins)家族的7个同源蛋白，在细胞中的定位和功能各不相同。大量证据表明，组蛋白去乙酰化酶Sirtuins(SIRT1-SIRT7)家族通过去乙酰化修饰参与心血管、肿瘤和代谢性等疾病的调控。随着研究深入，人们发现定位在细胞核中的SIRT6通过去乙酰化修饰组蛋白参与调控血管内皮细胞的炎症和自噬等过程，影响内皮功能障碍，进而参与心血管疾病的发生发展过程。最新报道表明，SIRT6可通过修复DNA损伤保护血管内皮功能，并参与调控内皮细胞的炎症反应。然而SIRT6在内皮功能障碍中发挥保护作用的机制尚未有任何相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供血管内皮细胞SIRT6基因的应用及基于其的抗心血管疾病的药物。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了血管内皮细胞SIRT6基因在制备治疗内皮功能障碍所致的心血管疾病的药物中的应用。

优选地，所述的药物为调节血管内皮NO释放水平及NOS酶活性的药物。

优选地，所述的药物为调节血管内皮依赖性舒张功能的药物。

优选地，所述的药物为调节主动脉血管中eNOS蛋白表达的药物。

优选地，所述的药物为保证血管渗透性的药物。

本发明还公开了一种小分子激动剂，所述小分子激动剂为特异性激活SIRT6基因的激动剂。

本发明还公开了上述小分子激动剂在制备治疗内皮功能障碍所致的心血管疾病的药物中的应用。

本发明还公开了一种用于治疗心血管疾病的药物，该药物以SIRT6基因为靶点，增强SIRT6基因表达水平。