[发明专利]一种简便制备高纯度丁苯酞的方法

说明书

本发明提供了一种简便制备高纯度丁苯酞的方法，是以邻羧基苯甲醛为起始物料，在有机溶液中与正丁基卤(溴或氯)化镁格氏试剂或正丁基锂反应，反应完毕向反应溶液中滴加水溶液，萃取或减压蒸除有机溶剂，得到2‑(1‑羟戊基)苯甲酸盐水溶液，有机溶剂萃取，调pH，过滤，得到2‑(1‑羟戊基)苯甲酸，将2‑(1‑羟戊基)苯甲酸溶于有机溶剂中关环，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压蒸馏，得到高纯度丁苯酞。本发明合成方法简单，操作方便，无需柱层析、减压精馏或多次调节酸碱开环和关环纯化样品，适宜工业化生产。通过该工艺，无需脱色和纯化，即可得到纯度在99%以上无色产品。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种无色高纯度丁苯酞的简便制备方法。

背景技术

3-正丁苯酞（3-Butyl-3H-isobenzofuran-1-one）化学名为3-n-丁基-（3H）异苯并呋喃酮，它是由杨俊山等首次于1978年从芹菜籽中分离提取出来的。通过化学合成手段得到的丁苯酞为无色或淡黄色油状物，具有芹菜香气，是我国脑血管治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药。研究表明，丁苯酞具有较强的抗脑缺血、改善缺血脑区微循环和血流量、增加缺血区毛细血管数量、抑制血栓形成和神经细胞凋亡等药理作用。

专利和文献报道的丁苯酞合成路线较多，但基本都是通过先合成丁苯酞粗品，然后通过柱层析、减压精馏或调节酸碱多次开环合环来纯化产品，操作复杂，耗时较长，所得产品需要多次脱色才能达到质量标准，不利于工业化生产。

公开号为CN107216298的中国专利以雷尼镍为催化剂，将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应，然后经过加碱成盐、二氯甲烷萃取、调酸过滤、合环等步骤，得到较高收率和纯度的丁苯酞，该方法使用的起始物料丁烯苯酞，市场不易采购，仍需自行合成，且需要高温和催化氢化反应，操作较为危险，不易工业化生产。

公开号为CN105130934的中国专利通过丁苯酞粗品与碱反应开环得到羟戊基苯甲酸钾盐，然后对其重结晶纯化，再合环生成丁苯酞，再通过1-2次的高温高真空条件下的减压精馏，得到合格产品，操作繁琐复杂，不易工业化生产。

公开号为CN105884726的中国专利，以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，在THF中与正丁基氯化镁格氏试剂反应，调酸制备丁苯酞粗品，然后用碱性物质将丁苯酞粗品水解、调酸析出固体，过滤，得丁苯酞中间体。重复以上调酸碱过程，最后进行关环，减压蒸除溶剂得到高纯度丁苯酞，该工艺操作相对简便，且无需柱层析或高温高真空下减压蒸馏，但是由于通过该法得到的丁苯酞粗品纯度较低，因此需要多次重复以上调节酸碱过程和活性炭脱色，才能得到高纯度丁苯酞，导致整个工艺周期较长，收率降低，成本较高。

公开号为CN105859670的中国专利，将得到的粗品丁苯酞通过减压精馏收集馏分（130-140℃。1-2mbar），将该馏分加碱开环生成1-羟戊基-2-苯甲酸盐，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷纯化1-羟戊基-2-苯甲酸盐，再将1-羟戊基-2-苯甲酸盐在酸性溶液中合环得到纯度较高丁苯酞。该方法仍然使用高温和高真空下的精馏方式，工艺不易控制，且杂质去除能力较弱，不易连续得到质量一致的产品。

综上所述制备丁苯酞的方法各有不同的缺陷，均不利于后期工业化生产。因此开发适合工业化生产的工艺，仍具有十分重要的意义。以邻羧基苯甲醛为起始物料，价格便宜，市场供应充足，质量可控。格氏试剂工业化制备十分成熟，操作简便。二者反应完毕后不急于调酸成环合成粗品，而是通过萃取分液或减压蒸除溶剂、萃取、调酸、过滤、成环、洗涤和减压蒸除溶剂操作，直接得到纯度很高和色泽很好的产品，因此最具有工业化生产前景。

发明内容