[发明专利]一种马来酸桂哌齐特的制备方法

权利要求书

1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：

（1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯；

（2）(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸；

（3）在1-羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;

(4) 1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2-溴-1(吡咯烷-1-基) 乙酮反应生成桂哌齐特；

(5)步骤(4) 桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。

2.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（1）反应条件：维蒂希反应是与(三苯基膦烯)乙酸乙酯在氮气或惰性气体的保护下进行；反应溶剂为苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种组合；反应温度为室温。

3.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（2）反应条件：反应溶剂 ：甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇中的一种或多种；水解反应用到的碱：甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中、氢氧化锂的一种或多种；反应温度为室温；反应时间：3h~8h；PH调节剂：浓盐酸稀释至5%～10%调PH。

4.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(3)反应条件：反应溶剂 ：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；各物质的摩尔比为Ⅱ∶EDC∶哌嗪∶HOBT：TEA＝1∶0.54～0.6∶1～1.2∶0.55～0.8：1.5～2.0，反应时间8±3 h。

5.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(4)反应条件：反应溶剂 ：溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种组合，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种组合，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵中的一种或多种组合。

6.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(5)反应：将桂哌齐特加入乙醇溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸乙醇溶液，桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特。

7.根据权利要求3所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（2）反应条件中反应溶剂为四氢呋喃-水的组合溶剂，其中THF：H2O=2~3:1，水解反应的碱为氢氧化锂。

8.根据权利要求4所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(3)反应条件，各物质摩尔比为1∶0.54∶1∶0.55:1.5，优选的温度分别为0℃，反应时间为5h。

9.根据权利要求6所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(5)所得马来酸桂哌齐特熔点为170～175℃。