[发明专利]FAM134B在制备治疗脓毒症的药物中的用途

说明书

本发明公开了FAM134B的新用途。本发明利用体内和体外实验证明，促进FAM134B表达可以促进DC成熟或提高DC活性，从而实现治疗脓毒症的目的。另外，根据本发明的研究成果，本领域技术人员可知，FAM134B表达高低与脓毒症存在相关性，因此可以将FAM134B作为诊断脓毒症的分子标志物。根据FAM134B与DC细胞的相关性，本发明还提供了一种体外制备高活性DC细胞的方法，从而实现DC细胞的工业化生产。

技术领域

本发明属于分子生物学与生物医学领域，涉及FAM134B在脓毒症治疗中的应用。

背景技术

脓毒症(sepsis)是机体对于感染反应失控所引起的致命性器官功能障碍，系重症监护病房(ICU)患者最主要死亡原因。最新流行病学资料显示，全世界各国每年约有3150万例脓毒症患者，其中死亡人数高达530万，且因高昂的治疗费用及大量的医疗消耗，造成了巨大的经济负担。以美国为例，全美每年有超过75万例脓毒症患者，死亡率为28.6％，而每年用于脓毒症治疗的总费用达167亿美元。我国严重脓毒症的发生率及死亡率亦处于较高水平，据统计，37.3％的ICU患者出现严重脓毒症，其中28.7％的患者死亡，每例患者平均花费约为11390美元。近年来，随着对脓毒症认识的深入及监护水平的提高，脓毒症患者的早期生存率较之前有所提高，但总体死亡率及晚期预后仍未得到明显改善，已成为进一步提高急危重症救治成功率的最大障碍，开展和加强其研究具有极其重要的理论意义和实用价值。目前对于脓毒症患者发生多器官功能障碍及预后不良的确切原因有待澄清，根据2016年提出的脓毒症3.0定义，机体对感染的应答失控(包括免疫反应异常)被认为可能是脓毒症高死亡率及难治性的重要原因，因此，进一步明确机体免疫障碍的确切机制及调控宿主免疫反应平衡对提高脓毒症患者生存率及改善预后具有重要临床价值。

在生理条件下，免疫细胞能通过模式识别受体(PRR)分别以病原相关分子模式(PAMP)及损伤相关分子模式(DAMP)的方式识别入侵病原体及损伤因子，并通过释放促炎细胞因子，诱导淋巴细胞聚集、补体及凝血系统活化等效应来限制及杀灭入侵病原体；与此同时，抗炎反应活化以限制过度的炎症反应，并促进组织修复，使炎症反应处于平衡状态。而脓毒症时机体免疫反应出现失衡，早期炎性细胞过度活化，促炎细胞因子大量产生[包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)1β、IL-6等]，内皮细胞损伤及凝血系统活化，血液呈现高凝状态，进而引起脓毒性休克及多器官功能障碍，甚至死亡。传统观点认为炎症介质的过度释放可能是脓毒症患者的主要致死因素，然而，近年研究发现单纯拮抗炎症因子的产生并不能有效提高脓毒症的生存率及改善预后。此外，在早期密切监护及支持治疗条件下，脓毒症发生后4天内患者死亡率约为12％，而超过40％的死亡病例出现于脓毒症发生4天以后，甚至数周之后。Boomer等对40例脓毒症死亡患者进行尸检后发现，与对照组比较，死亡患者免疫细胞分泌细胞因子总量显著降低，而抑制性受体的表达如程序性死亡受体1(PD-1)明显增高，同时抑制性细胞的活性如调节性T细胞(Tregs)及髓源性抑制性细胞(MDSCs)明显增强，机体促炎/抗炎反应显著失衡，表明免疫功能紊乱可能是造成脓毒症患者死亡的重要原因。

脓毒症状态下免疫功能紊乱主要表现为固有免疫及适应性免疫系统的应答障碍，继而无法有效地限制及杀灭病原菌，导致感染的持续性存在，甚至发生二重感染。研究表明，免疫细胞功能障碍及数量减少是脓毒症免疫功能抑制的主要原因。脓毒症时中性粒细胞及巨噬细胞出现明显的趋化障碍，同时促炎细胞因子及活性氧产生显著受抑，树突状细胞(DC)表面分子及共刺激分子表达显著降低，刺激效应性T细胞增殖分化能力明显减弱，并诱导其向辅助性T细胞(Th)2型细胞极化，致使机体免疫状态失衡，加重免疫抑制。此外，脓毒症时免疫细胞凋亡显著增多，导致体内DC、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞及B细胞数量锐减，而Treg、MDSCs等抑制性细胞活性增强，且数量并未减少，相对比例反而升高，呈现持续性免疫抑制状态。由此可见，维持免疫细胞数量稳定及功能平衡是干预脓毒症免疫功能紊乱的重要措施，明确脓毒症时重要免疫细胞功能障碍的确切机制将为寻求调控免疫反应有效靶点提供新的契机。