[发明专利]一类三环类似物、其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种三环类似物，结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物，为简化的天然产物Pyripyropene A的结构类似物，具有酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2的选择性抑制活性，可用于治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一系列具有天然产物Pyripyropene A结构的类似物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及天然产物Pyripyropene A的类似物，其制备方法以及作为酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2(ACAT2)的抑制剂在治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等的应用。

背景技术

胆固醇作为脊椎动物中主要的固醇形式，以游离胆固醇或作为胆固醇酯存在于细胞内。细胞中的游离胆固醇是细胞膜的必需组分，在维持细胞膜的流动性和细胞的信号传导方面起着关键作用。哺乳类动物为维持其正常的生命活动，必需有精细的调控机制以维持胆固醇代谢平衡。细胞内游离胆固醇主要在细胞质膜上发挥功能作用，是细胞的生命与活动所不可或缺的细胞膜组分，包括细胞的存活与否、细胞的各种功能如信号转导、免疫、感染等，均与细胞质膜上游离胆固醇的动态平衡息息相关，其涉及细胞质膜的膜性生命结构、各种蛋白或复合物功能等。

酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)是细胞内唯一以游离胆固醇为底物合成胆固醇酯的酶、是细胞内胆固醇代谢平衡调控的关键酶，主要参与生命体吸收、转运和贮存，以维持细胞胆固醇动态平衡。细胞内ACAT活性与细胞膜微结构域功能、动脉粥样硬化早期病变泡沫细胞形成等直接相关。ACAT是一种位于组织细胞内粗面内质网上的膜结合蛋白，至今发现有两种亚型：ACAT1和ACAT2。它们二者的组织分布较为不同。ACAT1存在于几乎各种组织和细胞中，调控脑、巨噬细胞和肾上腺等组织中的胆固醇平衡。而ACAT2只在肝脏和小肠细胞中有表达，主要负责肝脏和小肠中的胆固醇的酯化合成。人们很早就认识到ACAT与动脉粥样硬化的发生密切相关。因此，抑制ACAT可能不仅能减弱小肠对胆固醇的吸收，而且可以抑制包括巨噬细胞来源的多类泡沫细胞的形成，是一个非常重要的治疗心血管疾病的靶点。

目前已知的ACAT抑制剂大致分类如下：a.合成类抑制剂：包括脲类，酰胺类，以及咪唑类；b.微生物类抑制剂；c.天然植物类抑制剂。但是，至今为止所有已发现的ACAT抑制剂均未成为药物，原因就是忽略了对ACAT两种亚型抑制活性的选择性。后来考察抑制ACAT1对于动脉粥样硬化的影响有不同的结论。一家实验室认为ACAT1的缺失可抑制动脉粥样硬化的发生；另一实验室实验结果表明ACAT1缺失的小鼠患动脉粥样硬化症的几率大大增加。而对ACAT2基因敲除的小鼠分析则发现，ACAT-2^-/-的小鼠吸收胆固醇的能力下降了，对于结石病和食物诱导的高胆固醇血症有抵御作用。因此，推测特异性抑制ACAT1将破坏细胞内胆固醇代谢平衡，导致胆固醇的细胞毒性作用，并不利于防止动脉粥样硬化的发生。而ACAT2对于预防高血脂症和动脉粥样硬化，可能是一个有效的靶点。特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收和运输，并不会影响细胞内胆固醇代谢平衡。综合以上结论，开发靶向ACAT2的高选择性抑制剂则显得尤为重要。

但是重新检测已发现的ACAT抑制剂，只有Pyripyropene A具有ACAT2特异抑制活性。Pyripyropenes是1993年Satoshi Omura等人从Aspergillus fumigates FO-1289微生物的发酵液中提取获得的，天然分离获取Pyripyropenes的难度非常大，程序繁琐，获取量少。而且天然Pyripyropenes具有制备困难的缺点，以香芹酮为起点，全合成路线多达十九步，且多次用到极为苛刻的反应条件，产率极低。药物所湛洋博士已对Pyripyropene A进行了初步的简化，将天然产物中的最左侧的A环上方环结构打开、去除环中的两个亚甲基和一个角甲基得到一系列化合物，当制备仍然复杂，本领域尚需合成简便、抑制活性更好，选择性更高的新型ACAT2抑制剂。

发明内容