[发明专利]薯蓣皂苷元衍生物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种薯蓣皂苷元衍生物，所述的薯蓣皂苷元衍生物的结构式如通式(1)所示，本发明还提供了上述薯蓣皂苷元衍生物的药物组合物及其应用，首次对该先导化合物进行了系统性的针对3位和5/6位双键进行结构修饰，合成了一系列新化合物，这些新化合物通过相关靶点的活性测试，很多显示出优于先导化合物的活性，对于治疗神经退行性疾病十分有价值。弥补了现有技术中薯蓣皂苷元衍生物的不足，十分有意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种薯蓣皂苷元衍生物、其药物组合物及其应用。

背景技术

随着老龄化加剧，神经退行性疾病患病率也节节攀升。神经退行性疾病是一类大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态，神经元细胞一般不会再生，过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病会随着时间的推移而恶化，最终导致功能障碍，阿尔茨海默病和帕金森病是患病率最高的两种疾病，为病人和家属带来极大痛苦。

现在普遍认为阿尔茨海默病(AD)的发生主要和Aβ的沉积有关，而在帕金森病(PD)患者中，AD的病理改变同样很普遍。有研究认为神经元纤维缠结(NFT)和β淀粉样老年斑(SP)病理改变或上述两种病理改变同时出现合并皮质路易小体(CLBs)、边缘系统路易小体(LBs)就组成了PD神经病理学的主要构成，并且是PD认知障碍的主要原因。另外有两项研究发现在路易小体痴呆(DLB)中不断增多的皮质Aβ聚集量与AD相似，这就说明DLB皮质Aβ积存造成了该病的认知损伤。与前面研究相同，还有研究发现在PD、DLB中的β淀粉样蛋白负荷量会不断上调。从上述发现我们可以看到，Aβ在神经退行性病变中认知功能的影响起到关键作用，而Aβ是通过何种共同机制损伤神经突触、诱导神经细胞死亡，最终导致认知损害一直是人们关注的焦点。

而另一方面，神经退行性疾病的发病机制目前不清楚，这类疾病的脑病理改变主要有两种形式：一种是由细胞凋亡引起的大量神经元丢失；另一种则是神经系统没有明显细胞体数量减少，但神经细胞出现结构和功能的进行性、退行性变性。大量的研究资料表明，在衰老、AD、PD、ALS和HD等神经退行性疾病中，特定脑区的神经细胞受到ROS攻击，使细胞发生凋亡，进而恶化直至神经元网络功能紊乱，最终发生神经退行性疾病。ROS-氧化应激在神经退行性疾病细胞凋亡的发生发展中起着重要作用。例如，已知的帕金森症——相关基因的突变，包括PAR7、PINK1、PARK2、SNCA(α-synuclein)、和LRRK2，可以直接或间接地损害线粒体功能和导致ROS水平升高(Dias et al.,2013)同样，编码超氧化物歧化酶1(SOD1，是细胞中一种重要的抗氧化酶)的基因突变，占家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症病例的20％(Barber and Shaw,2010)。氧化应激可通过产生破坏DNA、蛋白质和脂类的过氧化物和自由基来发挥细胞毒性作用。

目前，天然产物来源的抗氧化剂取得了较大的进展，包括茶多酚、黄酮、生物碱、甾体化合物等等。特别是甾体化合物，近年多有报道其有很好的抗炎抗氧化作用，多用于心血管及神经退行性疾病。

薯蓣皂苷元是甾体化合物中的一种，在自然界中含量丰富，药理学研究证明它有很好的抗炎抗氧化作用，同时，它的衍生物caprospinol被证明能保护神经元细胞免受Aβ寡聚物诱导的细胞损伤作用。

本发明基于特定作用机制的薯蓣皂苷元结构修饰，一方面可以通过合理的药物设计针对性的提高其对神经元保护的作用，另一方面，由于其在自然界中含量高、易得，所以对于新药的开发更有意义。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供可用于制备治疗抗神经退行性疾病药物的薯蓣皂苷元衍生物、其药物组合及其应用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种薯蓣皂苷元衍生物，其中所述的薯蓣皂苷元衍生物的结构式如通式(1)所示，

其中，所述的X为O或NH，