[发明专利]一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用

说明书

本发明属于药品合成技术领域，尤其涉及一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明提供了SN158的一种合成路线，还提供了一种上述合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明中，原料2,4‑二羟基苯甲醛溴化后，以甲氧基甲基保护对位羟基，采用硫酸二甲酯或碘甲烷行邻位羟基甲基化，以HATU或EDCI与HOBt为酰胺化反应的偶合剂，采用盐酸乙醇或三氟化硼乙醚溶液进行克莱森‑施密特缩合反应，制备SN158的产率可达60％以上；同时，制备过程中无需柱层析纯化，重结晶就可得到纯度99％以上的终产物，适合于大规模/工业化生产；解决了现有技术中，SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。

技术领域

本发明属于药品合成技术领域，尤其涉及一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用。

背景技术

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素抵抗引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，以高血糖为特征的全身性内分泌代谢性疾病。天然产物Licochalcone E具有改善血糖水平、调节脂代谢和改善胰岛素抵抗的作用，其衍生物，以下简称SN158，是PPARα/γ的双重部分激动剂，可促进3T3-L1前脂肪细胞和干细胞向脂肪细胞分化，上调脂转录因子C/EBPα、脂联素和葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4，GLUT-4)；能够增加成绩细胞C2C12成肌细胞摄取葡萄糖，从而改善胰岛素抵抗；药效学实验表明化合物SN158能够有效降低糖尿病小鼠的血糖及血脂，而不会带来体重增加和肝肿大等副作用。

鉴于化合物SN158的巨大医药价值，因此研究其合成/生产工艺很有必要。现有技术中，对于SN158的合成工艺通常以2,4-二羟基苯甲醛为原料，通过多步反应及柱层析的分离纯化方式得到，存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷，难以实现大规模/工业化生产。

因此，研发出一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用，用于解决现有技术中，SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用，用于解决现有技术中，SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。

本发明提供了一种化合物的合成路线，所述化合物的结构式为：

所述合成路线为：

优选地，步骤II采用氯甲基甲醚保护苯甲醛对位羟基，步骤II的反应溶剂为丙酮。

优选地，步骤III的甲基源为：硫酸二甲酯和/或碘甲烷。

优选地，步骤III的催化剂为四丁基溴化铵和/或碳酸钾。

优选地，步骤IV的催化剂为盐酸溶液，步骤IV的溶剂为甲醇和四氢呋喃。

优选地，步骤V的催化剂选自：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羰基苯并三氮唑以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的任意一种或多种。

优选地，步骤V在中性或碱性条件下进行，步骤V所用碱为N,N-二异丙基乙胺；

步骤V的反应溶剂为二氯甲烷。

优选地，步骤VI的催化剂为三氟化硼乙醚溶液或盐酸-乙醇溶液。

优选地，步骤VI的催化剂为HCl-EtOH，步骤VI的溶剂还包括：1,4-二恶烷，所述1,4-二恶烷与乙醇的体积百分比为0％-500％。

本发明还提供了一种包括以上任意一项所述的合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。