[发明专利]一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法

说明书

本发明公开了一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法，以4‑甲酰基苯酚钠溶液和丙酮为原料，以水为溶剂，于微反应器内进行连续化的醛酮缩合反应，得到4‑(3‑氧代‑1‑丁烯)苯酚钠盐的水溶液；该中间体溶液不经过分离，加入催化剂后，在带有推进式螺旋桨的管式反应器内，继续与氢气进行反应，选择性还原烯烃，得到覆盆子酮钠盐的水溶液，再经过中和、结晶等后处理操作，得到覆盆子酮；本发明合成过程中只用到水为溶剂，提高了催化剂分离的安全性，产物选择性高达99％，过度还原而生成的覆盆子醇不足0.2％；本发明反应系统无放大效应，具有连续反应稳定性好的特点，操作简便、生产周期短、生产工艺简单、污染少能耗低等优点，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法。

背景技术

覆盆子酮，又名悬钩子酮，化学名为4-(4-羟基苯基)-2-丁酮，是覆盆子果中天然存在的一种物质，为白色针状结晶或粒状固体，呈覆盆子香气和水果香甜味，不溶于水和石油醚，溶于乙醇、乙醚和挥发性油。覆盆子酮可以提炼成为香料，是一种既可用于食品又能用于化妆品的香料，其用途主要集中于食品定香剂、修饰剂、调制化妆品。近年来，研究发现覆盆子酮具有良好的减肥和降血脂功效，在减肥和降脂类保健产品中用量大增，具有很好的市场前景。

覆盆子酮的来源主要有植物提取和化学合成两类方法，常以化学合成为主。

在CN103553893中，报道了一种从覆盆子果中提取覆盆子酮的方法，采用乙醇作为提取液，进行多次提取后，再经脱色、大孔树脂柱吸附、乙醇洗脱、浓缩、喷雾干燥等操作，得到产品。由于植物中覆盆子酮含量极低，天然覆盆子酮来源有限，该方案生产成本高，不适合大规模工业化生产。

在CN102584554中，报道了一种在酸性离子液体中，以苯酚和丁烯酮为原料制备覆盆子酮的方法。该方法的转化率和收率较低(35～65％)，且离子液体的回收较为困难，也不适合于工业化生产。

在CN104355977以及CN104496778等文献中，报道了以苯酚和丁酮醇为原料，在固载酸碱催化剂或稀土及杂多酸催化剂存在下，合成覆盆子酮的方法。这类方法目前在工业上应用较多，但其催化剂制备较为复杂，且催化剂分离套用及产品纯化操作较为繁琐，产生的酸碱废弃物量很大，生产成本也相对较高。

在CN101717328以及CN104193607等文献中，报道了以大茴香醛为原料，经与丙酮缩合、还原，得到茴香基丙酮，再经氢溴酸脱甲基得到覆盆子酮的方法。在脱甲基反应中，在酸性条件下，覆盆子酮的羰基邻位活泼氢会进一步与反应体系中的酮羰基进行缩合副反应，导致形成多种难以分离的聚合物杂质，分离纯化困难，收率和纯度均不理想。

在CN1036455及CN1235854等文献中，报道了以对羟基苯甲醛和过量的丙酮在碱液中合成对羟基苯丁烯酮钠，中间体经酸中和分离后，再以乙醇为溶剂，采用镍催化剂进行选择性还原制备覆盆子酮的方法。该方案与其它方案相比，原子经济性较好，在工业上也有应用，但采用镍催化剂在乙醇溶剂中进行反应，极易发生羰基进一步还原反应，生成副产物覆盆子醇，因此通常需要采用蒸馏甚至精馏进行提纯后，再重结晶精制得到产物，分离纯化操作复杂，收率不高。此外，镍催化剂和醇类溶剂进行分离的时候，极易着火甚至爆炸，安全风险较大。

因此，如果能够在原本较为成熟的工艺路线基础上，克服烯烃和羰基还原选择性的问题，提高工艺的安全性，在大批量获得质量更好的产品同时，实现覆盆子酮的连续化生产，将对香料及化工产业的发展有极大的推动作用。

微反应技术作为一项新兴的有机合成技术，是用建立在连续流动基础上的微通道反应器替代传统间歇式反应器，从而快速的实现高选择性化学反应，减少因过度反应或局部传热或传质不均匀而生成的杂质。由于微反应器内工艺流体的通道尺寸非常小，相对于常规管式反应器而言，其比表面积体积比非常大，因此具有很高的混合效率、更好的换热能力和可控的停留时间分布，对于瞬时反应放热量大、易发生过度反应或存在放大效应的危险反应有很大的应用价值。