[发明专利]西格列羧及其相关化合物的应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，公开了西格列羧及其相关化合物的应用。本发明通过体外模型和动物模型阐述了西格列羧及其相关化合物在体外抑制成纤维细胞活化与基质产生、单核细胞活化与趋化活性，在肝纤维化动物模型中降低炎症活动和组织纤维化面积，和已知的类似化合物相比，西格列他钠显示出更为显著和不同的活性特点，具有更好的治疗纤维化疾病的应用潜力。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及西格列羧及其相关化合物的应用。

背景技术

西格列羧是西格列他钠的活性产物，西格列他钠是我国有自主知识产权的拟治疗2型糖尿病的创新化合物，其可增加胰岛素的敏感性、降低血糖和改善其他代谢综合症的药理作用已经在离体与整体多种试验模型上得到证实，两者的结构式如下：

西格列羧目前所报道的适用症为2型糖尿病，但是在纤维化疾病中并无相关报道。

纤维化(fibrosis)是一种病理生理过程，可发生于体内多种组织器官，其病理特征为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少。纤维化持续进展可导致器官结构破坏和功能减退乃至衰竭，属于有致命威胁的病理类型。机体器官由实质和间质两部分构成，实质部分是指器官的主要结构和功能细胞，间质部分由间质细胞和细胞外基质组成，主要维持组织器官形态结构和正常功能运转。

外源或内源性因素引起的组织细胞损伤，会诱发局部的炎症反应和修复过程。在损伤较小的情况下，修复过程包括有限的功能细胞增生和间质部分的补充；在损伤较大或者损伤因素持续存在时，修复过程也将持续进行，间质细胞活化产生的细胞外基质会侵占实质功能细胞的位置，从而改变组织结构和降低正常生理功能。因此本质上纤维化是组织遭受损伤后的正常修复反应，以保护组织器官的相对完整性。而过度的纤维化则会改变组织器官正常形态并削弱其功能。

几乎所有的人体主要器官都可能发生纤维化病变，包括肺脏(如特发性间质性肺炎等)、心脏(肥厚性心肌病等)、肝脏(非酒精性脂肪肝、肝硬化等)、肾脏(慢性肾炎等)、骨髓(骨髓纤维化等)、皮肤(系统性硬化症等)等组织器官都会累及。

纤维化病变是一个多因素多环节的病理过程，至少包括组织实质细胞损伤、炎症反应、间质细胞活化以及基质形成。实质细胞损伤的外源因素常见的如药物损伤，内源性因素包括自身免疫性损伤和代谢毒性(如脂毒性)；机体正常的炎症反应过程通常是可控的，在免疫活化因素(外源感染、组织细胞损伤)消除后通过负反馈因子终止炎症过程，但是如果刺激因素持续存在(慢性感染、自身免疫性抗原等)或免疫功能缺陷会形成慢性炎症；损伤细胞和免疫细胞产生各种因子(转化生长因子TGFβ或血小板源生长因子PDGFα/β等)刺激间质细胞活化、增殖并产生胶原等细胞外基质，上述刺激的持续存在造成基质累积和组织纤维化。因此，纤维化疾病的干预过程需要多个环节的参与。在目前的临床治疗中，纤维化仍是一个不可逆的疾病进展过程，常规治疗包括皮质激素类和其它抗炎药物、化疗药物和抗血小板源生长因子受体药物，通常只能部分改善患者症状，主要治疗目标仍为延缓疾病进展和维持正常生理功能，晚期患者只能接受器官移植作为挽救手段，因此，临床治疗方面存在巨大的临床需求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供西格列羧及其相关化合物在纤维化疾病范畴中的系列应用。

本发明中所述西格列羧及其相关化合物为西格列羧或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐；

所述药学上可接受的盐为西格列他钠或西格列他钾，两者的结构式如下：