[发明专利]具有抗肺癌作用的常春藤皂苷元类化合物H-X及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类具有抗肿瘤作用的常春藤皂苷元类化合物H‑X及其制备方法和应用，其结构通式1如下。本发明大部分衍生物对肿瘤细胞A549、MCF‑7和HepG2的抑制作用明显，其中化合物常春藤皂苷元‑2，6‑二甲基吡嗪(H‑08)在肿瘤与正常之间都表现出较好的选择性，尤其是对肺癌A549细胞。其对A549、MCF‑7、HepG2、MDCK及H9c2的IC50分别是3.45±0.59μM，8.73±1.49μM，8.71±0.38μM，14.11±0.04μM，16.69±0.12μM，其对A549细胞的抑制作用类似于阳性药顺铂(IC₅₀为3.85±0.63μM)，但对MDCK及H9c2的毒性明显低于顺铂。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有显著抗肺癌活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命和健康的重大疾病之一，据美国癌症协会在CA：A Cancer Journal for Clinicians杂志上发表的2018年癌症统计：在美国，2018年新增癌症患者1735350人，609640人死于癌症，其中肺癌患者的死亡数目最高，达到154050人。同时，中国国家癌症中心主任陈万青指出肺癌在中国是众多癌症之中的头号杀手。目前，手术、放疗和化疗是治疗肿瘤的常用方法。放疗、化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞，对人体副作用大，因此寻找高效低毒、选择性强的肿瘤治疗方法一直是肿瘤研究的热点。

常春藤皂苷元属β-香树脂烷型五环三萜类化合物，广泛分布于川续断科、忍冬科、毛茛科、五加科、败酱科等多种植物，如续断、威灵仙、白头翁、金银花等。研究表明常春藤皂苷元具有抗肿瘤、抗抑郁、抗菌抗炎、抗糖尿病等多种药理作用，但是常春藤皂苷元由于溶解性差，生物利用度低，口服给药效果差等特点，临床应用也受到相应限制。课题组前期借鉴中药配伍原则和药物化学拼合原理，辅以计算机辅助药物设计方法，在中药中的抗肿瘤活性成分中引入川芎嗪和碳链，通过初步药效学评价发现所合成的部分化合物的抗肿瘤作用及选择性得到明显增强，因此，本发明应用药物拼合，选取常春藤皂苷元、碳链及川芎嗪相拼合，以期获得选择性高、抗肿瘤作用强、毒副作用小的药物。

本发明以常春藤皂苷元为原料，运用药物化学的相关合成方法在常春藤皂苷元中引入碳链及川芎嗪，合成了本发明化合物(24种常春藤皂苷元-碳链-川芎嗪衍生物)；对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肺癌)方面展开，分别测试了类似物对3种癌症细胞系(A549、MCF-7、HepG2)和正常细胞系(H9c2、MDCK)的细胞毒活性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物及其制备方法。

本发明的目的之二是提供通式1的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的之三是提供一种具有显著性抗肺癌作用的化合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

具有通式1结构的化合物或其药学上可接受的盐，

注明：通式1中虚线代表α构型；

进一步，本发明化合物编号及结构式如下：

进一步，所述化合物可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。

本发明所述化合物的制备方法包括如下步骤：

本发明化合物按如下方法制备：

化合物H-01的制备方法：将常春藤皂苷元溶于有机溶剂，与2-氯甲基吡嗪在催化剂作用下生成H-01；