[发明专利]苔藓素组合物、其制备方法和用途

说明书

本发明的实施方案描写了新型苔藓素组合物、制备方法和治疗疾病的方法。

本申请是与母案发明名称相同的分案申请，母案的国际公开号是WO2014/085491，国际申请号是PCT/US2013/072070，申请日是2013年11月26日。

相关申请

本申请要求2012年11月27日提交的美国临时专利申请61/730,227的权益，其全部内容通过引用并入本文。

关于联邦赞助的声明

本申请的发明受联邦赞助以美国国家衰老研究所和美国国家卫生研究院(National Institute ofAging and National Institutes ofHealth)授权编号SR44AG034760研发。

技术领域

本发明的实施方案涉及具有在神经退行性疾病(例如郝秦生氏病(HutchinsonDisease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、唐氏综合征(Down’s syndrome)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease))、病毒潜伏性疾病例如HIV和疱疹、癌症例如前列腺癌和其它淀粉样蛋白介导的疾病例如青光眼中具有作为治疗剂的实用性的组合物。

发明背景

神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、郝秦生氏病、帕金森氏病、克鲁病(Kuru)、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)和其它海绵状脑病仍然是主要的健康问题。目前治疗这些疾病的方式非常有限。至于阿尔茨海默氏病、郝秦生氏病和帕金森氏病，这些疾病本身往往在老年人中出现并且随着疾病进展，患病个体不大能够照顾自己。神经变性疾病与β-淀粉样斑块的形成相关。苔藓抑素1(Bryostatin 1)刺激使产生可溶性淀粉样前体蛋白的α-分泌酶生成增多的蛋白激酶C(PKC)的某些亚型生成，从而抑制β-淀粉样斑块。至于癌症例如前列腺癌，苔藓抑素1通过差异性调节蛋白激酶C(PKC)δ易位和防止PKCδ介导的肿瘤坏死因子-α释放，抑制前列腺癌细胞中佛波酯(phorbol ester)诱导的凋亡。至于病毒潜伏性疾病例如HIV潜伏性疾病，苔藓抑素-1以及许多PKC激动剂激活结合HIV-1启动子并调节其转录活性的细胞转录因子例如NF-kB。在HIV-1潜伏性疾病中，病毒启动子不大易接近细胞转录因子，因为病毒启动子周围的核组蛋白去乙酰化(染色质紧密)。因此HDAC抑制剂可增加组蛋白的乙酰化(染色质放松)，然后转录因子可能容易接近HIV启动子。

苔藓素(Bryoid)由为复杂环状大环内酯分子的苔藓抑素族组成。最初从海生苔藓虫——总合草苔虫(Bulgula neritina)——中分离出少量苔藓素。合成方法困难且昂贵。已经鉴定出约20种苔藓素组合物，称为苔藓抑素并且编号为1-20。已知许多苔藓素拥有抗癌性。

具有拥有高效力和活性的新型苔藓素化合物将是有用的。

发明内容

本发明的实施方案描写了第一苔藓素组合物，其分子量为约896-898Amu(质量+钠(Mass+Sodium))，纯度为约50％至晶体成型纯度。第一苔藓素组合物也可表征为分子量为约873-875Amu(单一同位素质量)，具有约50％的纯度和晶体成型纯度的苔藓素化合物。第一苔藓素组合物测量的质量+钠为897.2Amu并且测量的单一同位素质量为874.2Amu。以下的详细讨论将这种苔藓素称为B10。

本发明的实施方案描写了第二苔藓素组合物，其分子量为约910-912Amu(质量+钠)，纯度为约50％至晶体成型纯度。第二苔藓素组合物也可表征为分子量为约888-890Amu(单一同位素质量)，具有约50％的纯度和晶体成型纯度的苔藓素化合物。第二苔藓素组合物测量的质量+钠为911.5Amu并且测量的单一同位素质量为888.9Amu。以下的详细讨论将这种苔藓素称为B12。