[发明专利]地塞米松中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种地塞米松中间体的制备方法，该制备方法是以化合物I为起始原料，以化合物I为原料，在催化剂存在下，加入格氏试剂和甲硅烷基化试剂进行格氏反应，得到化合物II；将化合物II加入缓冲剂和氧化剂，进行环氧化反应，得到化合物III；将化合物III在酸性环境中进行开环反应得到化合物IV；将化合物IV在碱性环境下进行水解反应得到地塞米松中间体V。本发明原料易得，制备方法简单，各步中间体可以不经纯化分离直接用于下步反应，收率高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物重要中间体的化学合成方法，具体涉及一种地塞米松中间体的制备方法。

背景技术

地塞米松，又名氟美松、氟甲强的松龙、德沙美松，与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，临床用来治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今中国已成为世界上最大的地塞米松市场。地塞米松的结构式如下所示：

目前，地塞米松工业化的合成路线主要是通过关键中间体甲基四烯物(5ST)来实现的，5ST的结构式如下所示：

现有技术中的合成方法为：以5ST为反应原料，对5ST依次进行格氏反应、环氧反应、上氟反应、上碘反应、置换反应和水解反应，最终制得地塞米松。

然而，上述方法具有制备路线长、生产周期长、多步反应导致产物收率低、反应原料的制备成本较高、产物的制备成本高等缺点，上述缺点的存在不利于地塞米松的工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种步骤简单、生产周期短、收率高、成本低廉、环境友好且适合于工业化生产的地塞米松中间体的制备方法。

所述地塞米松中间体为地塞米松环氧水解物，结构式如下所示：

本发明实施例提供了一种地塞米松中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

步骤(1)、格氏反应；

在惰性气体保护下，以具有通式I的化合物为反应原料，将所述反应原料置于第一有机溶剂中，向所述第一有机溶剂中加入格氏试剂、甲硅烷基化试剂和催化剂，在所述催化剂的催化作用下，使用所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂对所述反应原料进行格氏反应，反应结束后加入终止液淬灭反应，经过分层、浓缩、洗涤等后处理操作，得到具有通式II的化合物；

步骤(2)、环氧反应；

将所述具有通式II的化合物置于第二有机溶剂中，向所述第二有机溶剂中加入缓冲剂和氧化剂，进行环氧化反应，反应结束后除去过量的氧化剂，经过分层、萃取等后处理操作，得到具有通式III的化合物；

步骤(3)、开环反应；

将所述具有通式III的化合物置于第三有机溶剂中，向所述第三有机溶剂中加入酸性试剂进行开环反应，经过分层、萃取、洗涤、浓缩等后处理操作，得到具有通式IV的化合物；

步骤(4)、水解反应；

将所述具有通式IV的化合物置于第四溶剂中，向所述第四溶剂中加入碱性试剂，使得所述具有通式IV的化合物在碱性环境下进行水解反应，反应完全后调节pH，经过脱色除杂(如使用活性炭脱色除杂)、浓缩、过滤、洗涤、干燥等后处理操作，得到具有通式V的地塞米松中间体。